Zwiększanie skuteczności anty - PD-1 - Leczenie: Radioterapia Nivolumab Plus w zaawansowanym NSCLC (FORCE)

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

2. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne.

3. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania. 4. Stan wydajności ECOG 0-1. 5. Kwalifikują się pacjenci z mierzalną chorobą (co najmniej jedną jednowymiarową zmianą docelową mierzalną za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego) zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1). W przypadku pacjentów z grupy A do napromieniania można wybrać zmiany niemierzalne i mierzalne. Aby jednak umożliwić ocenę efektów abscopal, pacjenci z grupy A muszą mieć przynajmniej jedną mierzalną zmianę oprócz zmiany planowanej do napromieniania. Zmiany, które mają być napromieniowane, nie mogą być zdefiniowane jako mierzalne zmiany docelowe. Ocena radiograficzna guza musi zostać przeprowadzona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

6. Zmiany docelowe mogą znajdować się w polu uprzednio napromieniowanym, jeśli w tym miejscu występuje udokumentowana (radiograficzna) progresja choroby.

7. Chorzy na niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami w 2. i 3. linii leczenia oraz

1. brak konieczności radioterapii lub

2. konieczność radioterapii zmiany przerzutowej do kości lub zmiany do tkanek miękkich.

   • Pacjenci z przerzutami do klatki piersiowej lub postępującą chorobą wewnątrz klatki piersiowej zostaną włączeni, jeśli NIE jest wymagana radioterapia miąższu płuc

   • Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i leczenie zostało zakończone co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do tego badania dla grupy B i 2 tygodnie dla grupy A. Ponadto nie może być dowodów na obecność rezonansu magnetycznego (MRI) progresji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci ze stabilnymi/bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają leczenia miejscowego za pomocą napromieniania (napromienianie całego mózgu lub napromienianie stereotaktyczne mózgu), mogą zostać włączeni do badania. W przypadkach niejasnych zaleca się konsultację z LKP lub jego pełnomocnikiem.

     8. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymają badaną terapię po akceptowalnej wcześniejszej terapii, jak określono poniżej: Pacjenci, którzy otrzymają badaną terapię jako 2. lub 3. linia leczenia:

     1. Pacjenci musieli doświadczyć nawrotu lub progresji choroby w trakcie lub po jednym wcześniejszym schemacie chemioterapii opartej na dublecie platyny w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.

        Terapia pierwszego rzutu jest definiowana jako terapia stosowana w leczeniu zaawansowanej choroby. Każda kolejna linia terapii jest poprzedzona progresją choroby. Zmiana środka w schemacie w celu opanowania toksyczności nie definiuje rozpoczęcia nowej linii terapii. Pacjenci musieli otrzymać co najmniej 2 cykle podwójnej chemioterapii opartej na platynie przed przerwaniem leczenia z powodu toksyczności.

        Terapie eksperymentalne, jeśli są podawane jako odrębny schemat, są uważane za odrębną linię terapii.

        Terapia podtrzymująca po chemioterapii opartej na dubletach platyny nie jest uważana za odrębny schemat leczenia i może obejmować kontynuację jednego lub więcej środków stosowanych w schemacie terapii pierwszego rzutu lub zmianę na inny lek nieposiadający oporności krzyżowej. Rozpoczęcie leczenia podtrzymującego wymaga braku progresji choroby przy leczeniu pierwszego rzutu.

        Leczenie miejscowo zaawansowanej choroby nie jest traktowane jako linia leczenia zaawansowanej choroby. Do badania kwalifikują się pacjenci z nawrotem choroby > 6 miesięcy po leczeniu uzupełniającym, neoadiuwantowym lub definitywnej radiochemioterapii zawierającej platynę w leczeniu miejscowo zaawansowanej choroby, u których wystąpiła następnie progresja choroby w trakcie lub po leczeniu dubletem platyny stosowanym w leczeniu nawrotu.

     2. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali uzupełniającą, neoadiuwantową lub ostateczną chemioradioterapię zawierającą platynę w leczeniu miejscowo zaawansowanej choroby, u których doszło do nawrotu choroby (miejscowej lub przerzutowej) w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.

        Adiuwantowa lub neoadiuwantowa chemioterapia dubletem platyny (po zabiegu chirurgicznym i/lub radioterapii), po której następuje nawrót choroby lub przerzuty w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia, jest uważana za terapię pierwszego rzutu w zaawansowanej chorobie.

     9. Utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie (FFPE) bloczek tkanki guza (archiwalny lub aktualny) lub co najmniej 15 niebarwionych preparatów próbki guza (skrawki 2-3 µm, skrawki muszą być świeże i pobrane na szkiełkach dostarczonych przez sponsora) musi być dostępny do oceny biomarkera (PD-L1). Biopsja powinna być igłą wycinającą, nacinającą lub rdzeniową. Aspiracja cienkoigłowa jest niewystarczająca.

     10. Wcześniejsze terapie i operacje są dozwolone, jeśli zostały zakończone 2 tygodnie w przypadku drobnych operacji (grupa A i B) lub 12 tygodni w przypadku jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii w grupie B, odpowiednio przed rozpoczęciem leczenia, a pacjent wyzdrowiał po skutkach toksyczności. W przypadku grupy A każda wcześniejsza radioterapia nieobejmująca płuc musi zostać zakończona 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Wcześniejsza radioterapia obejmująca płuca musi zostać zakończona 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

     11. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

     12. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek (oznaczone nie później niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia): WBC ≥ 2000/μL Neutrofile ≥ 1500/μL Płytki krwi ≥ 100 x103/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

   CrCl u kobiet = ((140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85) / (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)

   CrCl u mężczyzn = ((140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00) / (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)

   AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)

   13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce niwolumabu.

   14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu.

   15. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji).

   Kryteria wyłączenia

   1. Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż NSCLC), który albo postępuje, albo wymaga aktywnego leczenia.

      Osoby z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, endometrium, czerniaka lub piersi) są wykluczone, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączenia do badania ORAZ żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.

   2. Przerzuty do mózgu wymagające aktywnego leczenia w postaci napromieniania (napromienianie całego mózgu lub napromienianie stereotaktyczne mózgu). Jak stwierdzono w punkcie 3.2 pkt 7 b, osoby z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone, a leczenie zostało zakończone co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do tego badania dla grupy B i 2 tygodnie dla grupy A. Ponadto nie może być żadnych magnetycznych obrazowanie rezonansowe (MRI) wykazało progresję w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci ze stabilnymi/bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają leczenia miejscowego za pomocą napromieniania (napromienianie całego mózgu lub napromienianie stereotaktyczne mózgu), mogą zostać włączeni do badania. W przypadkach niejasnych zaleca się konsultację z LKP lub jego pełnomocnikiem.
   3. Znana aktywująca mutacja EGFR lub znana translokacja ALK.
   4. Wcześniejsza terapia szczepionkami przeciwnowotworowymi lub innymi lekami przeciwnowotworowymi o działaniu immunostymulującym.
   5. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc.
   6. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
   7. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
   8. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. UWAGA: Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
   9. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. UWAGA: Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach zastępczych > 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
   10. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
   11. Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
   12. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
   13. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie)
   14. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
   15. Każde inne poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, aktywna infekcja, badanie fizykalne, wynik laboratoryjny, zmieniony stan psychiczny lub stan psychiczny, który w opinii badacza ograniczyłby zdolność uczestnika do spełnienia wymagań badania, znacząco zwiększa ryzyko dla temat lub wpływać na interpretację wyników badań.
   16. Historia przeszczepu narządu miąższowego lub tkanki, w tym allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
   17. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
   18. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu BMS i/lub personelu sponsora i ośrodka badawczego)
   19. Pacjent, który może być zależny od sponsora, ośrodka lub badacza.
   20. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano