Az anti-PD-1 hatásosságának elősegítése - Kezelés: Nivolumab Plus sugárterápia fejlett nem-szomjas tüdőbetegségben (FORCE)

Bevételi kritériumok

1. Írásbeli, tájékozott hozzájárulás és bármely helyileg szükséges engedély (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a vizsgálati alanytól szereztek be a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

2. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

3. Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor. 4. ECOG teljesítmény állapota 0-1. 5. Mérhető betegségben szenvedő betegek (legalább egy, CT-vizsgálattal vagy MRI-vel egydimenziósan mérhető céllézió) a Solid Tumorok Válaszértékelési Kritériumai (RECIST 1.1) szerint jogosultak. Az A csoportba tartozó betegek esetében a besugárzáshoz nem mérhető és mérhető elváltozások választhatók. Az abszkopális hatások értékelése érdekében azonban az A csoportba tartozó betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük a besugározni tervezett lézión kívül. A besugárzásra tervezett léziók nem definiálhatók mérhető céllézióként. A tumor radiográfiás értékelését a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül el kell végezni.

6. A célléziók egy korábban besugárzott területen is elhelyezkedhetnek, ha dokumentált (radiográfiás) betegség progressziója van azon a helyen.

7. Áttétes, nem laphámsejtes nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek 2. és 3. vonalbeli kezelésben, ill.

1. nincs szükség sugárkezelésre ill

2. metasztatikus csontlézió vagy lágyrészlézió sugárkezelésének szükségessége.

   • Az intrathoracalis metasztázisokban vagy intrathoracalis progresszív betegségben szenvedő betegek is szerepelnek, ha a tüdőparenchyma sugárkezelése NEM szükséges

   • A tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha a metasztázisokat kezelték, és a kezelést legalább 12 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt befejezték a B csoportban, és 2 héttel az A csoportban. Ezenkívül nem lehet mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték progresszióját a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Stabil/tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik nem igényelnek helyi besugárzásos terápiát (egész agy besugárzás vagy sztereotaxiás agyi besugárzás). Félreérthető esetekben tanácsos az LKP-val vagy annak megbízottjával konzultálni.

     8. Azok a betegek, akik az alábbiakban meghatározott, elfogadható előzetes terápia után vizsgálati terápiában részesülnek, jogosultak: i. Azok a betegek, akik 2. vagy 3. vonalbeli kezelésben részesülnek tanulmányi terápiában:

     1. A betegeknek a betegség kiújulását vagy progresszióját kell tapasztalniuk az előrehaladott vagy metasztatikus betegségre vonatkozó korábbi platina-dublett alapú kemoterápiás kezelés során vagy azt követően.

        Az első vonalbeli terápia az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott terápia. Minden további terápiasort megelőz a betegség progressziója. A toxicitás kezelésére szolgáló kezelési renden belüli szer váltása nem határozza meg egy új terápiavonal kezdetét. Az alanyoknak legalább 2 ciklus platina dublett alapú kemoterápiát kell kapniuk, mielőtt toxicitás miatt abbahagynák a kezelést.

        A kísérleti terápiákat, ha külön adagolási rendként adják, külön terápiás vonalnak tekintik.

        A platina dublett alapú kemoterápiát követő fenntartó terápia nem tekinthető külön terápiás sémának, és magában foglalhatja az első vonalbeli terápiás sémában használt egy vagy több szer folytatását, vagy egy másik, nem keresztrezisztens szerre való átállást. A fenntartó terápia megkezdése megköveteli a progresszív betegség hiányát front-line terápiával.

        A lokálisan előrehaladott betegség kezelésére adott kezelés nem tekinthető előrehaladott betegség terápiás vonalának. A lokálisan előrehaladott betegség miatt adott platinatartalmú adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemosugárkezelés után több mint 6 hónappal visszatérő betegségben szenvedő alanyok, akik a kiújulás kezelésére alkalmazott platina dublett alapú kezelés alatt vagy azt követően szintén előrehaladtak, jogosultak.

     2. Azok a betegek, akik lokálisan előrehaladott betegség miatt platinatartalmú adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemoradiációs kezelésben részesültek, és a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül visszatérő (lokális vagy metasztatikus) betegség alakult ki.

        Az adjuváns vagy neoadjuváns platina-kettős kemoterápia (műtét és/vagy sugárterápia után), amelyet a terápia befejezését követő 6 hónapon belül visszatérő vagy metasztatikus betegség követ, előrehaladott betegség első vonalbeli terápiájának tekintendő.

     9. Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokk (archív vagy friss) vagy legalább 15 festetlen tárgylemez tumormintából (2-3 µm-es metszetek, a szeleteknek frissnek kell lenniük, és a szponzor által biztosított tárgylemezeken kell összegyűjteni) rendelkezésre kell állnia a biomarker (PD-L1) értékeléséhez. A biopsziának kimetszéssel, metszéssel vagy magtűvel kell rendelkeznie. A finom tűszívás nem elegendő.

     10. Korábbi terápiák és műtétek megengedettek, ha a kezelés megkezdése előtt 2 héttel (A és B csoport), vagy 12 héttel bármely korábbi sugárkezeléssel a B csoportban befejeződtek, és a beteg felépült a toxikus hatásokból. Az A csoport esetében a tüdőt nem érintő korábbi sugárkezelést 2 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. A tüdőt érintő előzetes sugárkezelést 12 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni.

     11. Az alanyoknak legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt felépültnek kell lenniük egy nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés következményeiből.

     12. Megfelelő vérkép, májenzimek és vesefunkció (legkésőbb 14 nappal a kezelés megkezdése előtt): WBC ≥ 2000/μL Neutrophil ≥ 1500/μL Thrombocyta ≥ 100 x103/μl g/dL Hemoglobin.

   A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

   Női CrCl = ((140 – életkor években) x testsúly kg-ban x 0,85) / (72 x szérum kreatinin mg/dl-ben)

   Férfi CrCl = ((140 – életkor években) x testsúly kg x 1,00) / (72 x szérum kreatinin mg/dl-ben)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)

   13. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 23 hétig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a nivolumab utolsó adagja után.

   14. A fogamzóképes korú nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység).

   15. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást).

   Kizárási kritériumok

   1. Korábbi rosszindulatú daganat (az NSCLC kivételével), amely vagy előrehalad, vagy aktív kezelést igényel.

      A korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia, méhnyálkahártya-, melanóma vagy emlőrák) kizárásra kerülnek, kivéve, ha a teljes remissziót legalább 2 évvel a kezelés előtt elérték. vizsgálatba való belépés ÉS a vizsgálati időszak alatt nincs szükség további terápiára, vagy várhatóan szükség lesz rá.

   2. Agyi metasztázisok, amelyek aktív kezelést tesznek szükségessé a besugárzás szempontjából (egész agy besugárzása vagy sztereotaxiás agyi besugárzás). A 3.2. 7b. pontban leírtak szerint az agyi áttétekkel rendelkező alanyok jogosultak arra, hogy az áttéteket kezelték, és a kezelést legalább 12 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt befejezték a B csoportban, és 2 héttel az A csoportban. Ezenkívül nem lehet mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a progresszió jelét a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Stabil/tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik nem igényelnek helyi besugárzásos terápiát (egész agy besugárzás vagy sztereotaxiás agyi besugárzás). Félreérthető esetekben tanácsos az LKP-val vagy annak megbízottjával konzultálni.
   3. Ismert aktiváló EGFR mutáció vagy ismert ALK transzlokáció.
   4. Korábbi terápia daganatellenes vakcinákkal vagy más immunstimuláló daganatellenes szerekkel.
   5. Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek.
   6. Bármilyen korábbi kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza
   7. Az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes terápiának tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra (NCI CTCAE 4-es verzió) vagy kiindulási állapotra kell megszűnnie a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
   8. A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük van. MEGJEGYZÉS: Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
   9. Azokat a betegeket ki kell zárni, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapotuk van. MEGJEGYZÉS: Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
   10. Azokat a betegeket ki kell zárni, akik akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felszíni antigén (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) kimutatása pozitív.
   11. A betegeket ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).
   12. Más monoklonális antitestekkel vagy bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
   13. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert (évi 1%-nál kevesebb sikertelenségi arány)
   14. A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) ≤14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
   15. Bármilyen más súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, aktív fertőzés, fizikális vizsgálat, laboratóriumi lelet, megváltozott mentális állapot vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozza az alany képességét a vizsgálati követelmények teljesítésére, jelentősen növeli a tárgyat, vagy befolyásolja a tanulmányi eredmények értelmezhetőségét.
   16. Szilárd szerv- vagy szövettranszplantáció, beleértve az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt is.
   17. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
   18. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (mind a BMS-személyzetre, mind a szponzor és a vizsgálati helyszín személyzetére vonatkozik)
   19. Beteg, aki függhet a szponzortól, a helyszíntől vagy a vizsgálótól.
   20. Beteg, akit bírósági végzéssel vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek Abs 40. §. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.