Promovendo a Eficácia do Tratamento Anti-PD-1: Nivolumab Plus Radioterapia em NSCLC Avançado (FORCE)

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

2. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

3. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo. 4. Status de desempenho ECOG 0-1. 5. Pacientes com doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada ou ressonância magnética) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) são elegíveis. Para pacientes do grupo A, lesões não mensuráveis ​​e mensuráveis ​​podem ser escolhidas para irradiação. No entanto, para permitir a avaliação dos efeitos abscopais, os pacientes do grupo A devem ter pelo menos uma lesão mensurável ao lado da lesão planejada para ser irradiada. As lesões planejadas para serem irradiadas podem não ser definidas como uma lesão-alvo mensurável. A avaliação radiográfica do tumor deve ser realizada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

6. As lesões-alvo podem estar localizadas em um campo previamente irradiado se houver progressão documentada (radiográfica) da doença nesse local.

7. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático não escamoso em tratamento de 2ª linha e 3ª linha e

1. sem necessidade de radioterapia ou

2. a necessidade de radioterapia de uma lesão óssea metastática ou lesão de partes moles.

   • Pacientes com metástases intratorácicas ou doença intratorácica progressiva serão incluídos se a radioterapia do parênquima pulmonar NÃO for necessária

   • Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e o tratamento tiver sido concluído pelo menos 12 semanas antes da inclusão neste estudo para o grupo B e 2 semanas para o grupo A. Além disso, não deve haver evidência de ressonância magnética (MRI) de progressão dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Pacientes com metástases cerebrais estáveis/assintomáticas que não requerem terapia local com irradiação (irradiação cerebral total ou irradiação cerebral estereotáxica) podem ser incluídos. Em casos ambíguos, aconselha-se consultar o LKP ou seu delegado.

     8. Os pacientes que receberão a terapia do estudo após a terapia anterior aceitável, conforme especificado abaixo, são elegíveis: i. Pacientes que receberão a terapia do estudo como 2ª linha ou 3ª linha de tratamento:

     1. Os pacientes devem ter apresentado recorrência ou progressão da doença durante ou após um esquema anterior de quimioterapia à base de platina dupla para doença avançada ou metastática.

        A terapia de primeira linha é definida como a terapia usada para tratar a doença avançada. Cada linha subseqüente de terapia é precedida pela progressão da doença. A mudança de um agente dentro de um regime para controlar a toxicidade não define o início de uma nova linha de terapia. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos 2 ciclos de quimioterapia baseada em dupleto de platina antes da descontinuação por toxicidade.

        As terapias experimentais, quando administradas em regime separado, são consideradas como linha de terapia separada.

        A terapia de manutenção após a quimioterapia baseada em dupleto de platina não é considerada como um regime terapêutico separado e pode incluir a continuação de um ou mais dos agentes usados ​​no regime terapêutico de primeira linha ou a mudança para outro agente não resistente cruzada. O início da terapia de manutenção requer a ausência de doença progressiva com terapia de linha de frente.

        O tratamento administrado para doença localmente avançada não é considerado uma linha de terapia para doença avançada. Indivíduos com doença recorrente > 6 meses após terapia adjuvante contendo platina, neoadjuvante ou quimiorradiação definitiva administrada para doença localmente avançada, que também progrediram posteriormente durante ou após um regime baseado em dupleto de platina administrado para tratar a recorrência, são elegíveis.

     2. Os pacientes que receberam terapia adjuvante, neoadjuvante ou quimiorradiação definitiva contendo platina administrada para doença localmente avançada e desenvolveram doença recorrente (local ou metastática) dentro de 6 meses após a conclusão da terapia são elegíveis.

        A quimioterapia dupla adjuvante ou neoadjuvante com platina (após cirurgia e/ou radioterapia) seguida de doença recorrente ou metastática dentro de 6 meses após a conclusão da terapia é considerada como terapia de primeira linha para doença avançada.

     9. Um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (de arquivo ou recente) ou um mínimo de 15 lâminas não coradas de amostra tumoral (seções de 2-3 µm, as fatias devem ser recentes e coletadas em lâminas fornecidas pelo patrocinador) deve estar disponível para avaliação de biomarcador (PD-L1). A biópsia deve ser excisional, incisional ou com agulha grossa. A aspiração por agulha fina é insuficiente.

     10. Terapias e cirurgias anteriores são permitidas se completadas 2 semanas para pequenas cirurgias (grupo A e B) ou 12 semanas para qualquer radioterapia anterior para o grupo B, respectivamente antes do início do tratamento e do paciente recuperado dos efeitos tóxicos. Para o grupo A, qualquer radioterapia anterior que não envolva os pulmões deve ser concluída 2 semanas antes do início do tratamento. Uma radioterapia prévia envolvendo os pulmões deve ser concluída 12 semanas antes do início do tratamento.

     11. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

     12. Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados (obtidos até 14 dias antes do início do tratamento): WBC ≥ 2000/μL Neutrófilos ≥ 1500/μL Plaquetas ≥ 100 x103/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

   CrCl feminino = ((140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85) / (72 x creatinina sérica em mg/dL)

   CrCl masculino = ((140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00) / (72 x creatinina sérica em mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x LSN Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

   13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose de nivolumab.

   14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab.

   15. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção).

   Critério de exclusão

   1. Malignidade anterior (exceto NSCLC), que progride ou requer tratamento ativo.

      Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, endométrio, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes de entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.

   2. Metástases cerebrais que exigem tratamento ativo em termos de irradiação (irradiação cerebral total ou irradiação cerebral estereotáxica). Conforme declarado em 3.2 ponto 7 b, os indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e o tratamento tiver sido concluído pelo menos 12 semanas antes da inclusão neste estudo para o grupo B e 2 semanas para o grupo A. Além disso, não deve haver nenhuma evidência de imagem por ressonância magnética (MRI) de progressão dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Pacientes com metástases cerebrais estáveis/assintomáticas que não requerem terapia local com irradiação (irradiação cerebral total ou irradiação cerebral estereotáxica) podem ser incluídos. Em casos ambíguos, aconselha-se consultar o LKP ou seu delegado.
   3. Mutação ativadora conhecida do EGFR ou uma translocação ALK conhecida.
   4. Terapia prévia com vacinas antitumorais ou outros agentes antitumorais imunoestimulantes.
   5. Pacientes com doença pulmonar intersticial.
   6. Qualquer tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
   7. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para grau 1 (NCI CTCAE versão 4) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
   8. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. NOTA: Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
   9. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. OBSERVAÇÃO: esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
   10. Os pacientes devem ser excluídos se forem testados positivamente para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
   11. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
   12. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou a qualquer excipiente.
   13. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano)
   14. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   15. Qualquer outro distúrbio médico grave ou não controlado, infecção ativa, exame físico, achado laboratorial, estado mental alterado ou condição psiquiátrica que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade de um sujeito de cumprir os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco para o assunto, ou afetar a interpretabilidade dos resultados do estudo.
   16. Histórico de transplante de órgão ou tecido sólido, incluindo transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
   17. Inscrição prévia no presente estudo.
   18. Envolvimento no planeamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da BMS como ao pessoal do patrocinador e do local do estudo)
   19. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador.
   20. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AMG.