Podpora účinnosti léčby anti-PD-1: Radioterapie Nivolumab Plus u pokročilého NSCLC (FORCE)

Kritéria pro zařazení

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.

2. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

3. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia. 4. Stav výkonu ECOG 0-1. 5. Pacienti s měřitelným onemocněním (alespoň jedna jednorozměrně měřitelná cílová léze pomocí CT skenu nebo MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) jsou způsobilí. U pacientů ve skupině A lze pro ozáření zvolit neměřitelné a měřitelné léze. Aby však bylo možné vyhodnotit abskopální účinky, musí mít pacienti ve skupině A alespoň jednu měřitelnou lézi vedle léze, která má být ozářena. Léze plánované k ozáření nelze definovat jako měřitelné cílové léze. Radiografické hodnocení nádoru musí být provedeno do 28 dnů před zahájením studijní léčby.

6. Cílové léze mohou být lokalizovány v dříve ozářeném poli, pokud je v tomto místě dokumentována (radiografická) progrese onemocnění.

7. Pacienti s metastatickým neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic v léčbě 2. a 3. linie a

1. není nutná radioterapie popř

2. nutnost radioterapie metastatické kostní léze nebo léze měkkých tkání.

   • Pokud NENÍ nutná radioterapie plicního parenchymu, budou zařazeni pacienti s nitrohrudními metastázami nebo nitrohrudním progresivním onemocněním

   • Subjekty se symptomatickými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a léčba byla dokončena alespoň 12 týdnů před zařazením do této studie pro skupinu B a 2 týdny pro skupinu A. Navíc nesmí existovat žádný důkaz magnetické rezonance (MRI). progrese během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku. Mohou být zařazeni pacienti se stabilními/asymptomatickými metastázami v mozku, které nevyžadují lokální terapii ozářením (ozáření celého mozku nebo stereotaktické ozařování mozku). V nejednoznačných případech se doporučuje konzultace s LKP nebo jeho zástupcem.

     8. Pacienti, kteří budou dostávat studijní terapii po přijatelné předchozí terapii, jak je specifikováno níže, jsou způsobilí: i. Pacienti, kteří budou dostávat studijní terapii jako 2. nebo 3. linii léčby:

     1. U pacientů musí dojít k recidivě nebo progresi onemocnění během nebo po jednom předchozím režimu chemoterapie na bázi platinového dubletu pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

        Terapie první linie je definována jako terapie používaná k léčbě pokročilého onemocnění. Každé následující linii terapie předchází progrese onemocnění. Změna léku v rámci režimu za účelem zvládnutí toxicity nedefinuje začátek nové linie terapie. Subjekty musí před přerušením kvůli toxicitě dostat alespoň 2 cykly chemoterapie na bázi platinového dubletu.

        Experimentální terapie, pokud jsou podávány jako samostatný režim, jsou považovány za samostatnou linii terapie.

        Udržovací terapie po chemoterapii na bázi platinového dubletu se nepovažuje za samostatný režim terapie a mohla by zahrnovat pokračování v podávání jedné nebo více látek používaných v režimu první linie nebo přechod na jinou nezkříženou rezistenci. Zahájení udržovací terapie vyžaduje absenci progresivního onemocnění s terapií v první linii.

        Léčba lokálně pokročilého onemocnění se nepovažuje za linii terapie pokročilého onemocnění. Subjekty s rekurentním onemocněním > 6 měsíců po adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapii obsahující platinu podávané pro lokálně pokročilé onemocnění, u kterých také následně progredovaly během nebo po režimu založeném na platinovém dubletu podávaném k léčbě recidivy, jsou způsobilí.

     2. Vhodné jsou pacientky, které dostávaly platinu jako adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapii podávanou pro lokálně pokročilé onemocnění au nichž se během 6 měsíců po dokončení terapie rozvinulo recidivující (lokální nebo metastatické) onemocnění.

        Adjuvantní nebo neoadjuvantní platinově dubletová chemoterapie (po operaci a/nebo radioterapii) následovaná rekurentním nebo metastatickým onemocněním do 6 měsíců od dokončení terapie je považována za terapii první volby pokročilého onemocnění.

     9. Formalínem fixovaný blok nádorové tkáně zalitý v parafínu (FFPE) (archivní nebo nedávný) nebo minimálně 15 neobarvených sklíček vzorku nádoru (2-3 µm řezy, řezy musí být čerstvé a odebrané na sklíčkách poskytnutých sponzorem) musí být k dispozici pro hodnocení biomarkerů (PD-L1). Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je nedostatečná.

     10. Předchozí terapie a operace jsou povoleny, pokud byly dokončeny 2 týdny pro menší chirurgický zákrok (skupina A a B) nebo 12 týdnů pro jakoukoli předchozí radioterapii pro skupinu B, v tomto pořadí před zahájením léčby a pacient se zotavil z toxických účinků. U skupiny A musí být jakákoli předchozí radioterapie nezahrnující plíce dokončena 2 týdny před zahájením léčby. Předchozí radioterapie zahrnující plíce musí být dokončena 12 týdnů před zahájením léčby.

     11. Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.

     12. Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin (získané nejpozději 14 dní před zahájením léčby): WBC ≥ 2000/μL Neutrofily ≥ 1500/μL Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL Hemoglobin ≥ d 9,0 g

   Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

   Žena CrCl = ((140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85) / (72 x sérový kreatinin v mg/dl)

   Muž CrCl = ((140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00) / (72 x sérový kreatinin v mg/dl)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

   13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce nivolumabu.

   14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem.

   15. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují).

   Kritéria vyloučení

   1. Předchozí malignita (jiná než NSCLC), která buď progreduje, nebo vyžaduje aktivní léčbu.

      Jedinci s předchozími zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, cervikální/dysplazie, endometria, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie A během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá žádná další terapie.

   2. Mozkové metastázy vyžadující aktivní léčbu ve smyslu ozařování (ozáření celého mozku nebo stereotaktické ozařování mozku). Jak je uvedeno v 3.2 bodu 7b, subjekty s metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a léčba byla dokončena alespoň 12 týdnů před zařazením do této studie pro skupinu B a 2 týdny pro skupinu A. Navíc nesmí být žádné magnetické rezonanční zobrazení (MRI) důkaz progrese během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku. Mohou být zařazeni pacienti se stabilními/asymptomatickými metastázami v mozku, které nevyžadují lokální terapii ozářením (ozáření celého mozku nebo stereotaktické ozařování mozku). V nejednoznačných případech se doporučuje konzultace s LKP nebo jeho zástupcem.
   3. Známá aktivující mutace EGFR nebo známá translokace ALK.
   4. Předchozí léčba protinádorovými vakcínami nebo jinými imunostimulačními protinádorovými činidly.
   5. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním.
   6. Jakákoli předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body
   7. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu.
   8. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. POZNÁMKA: Subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
   9. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. POZNÁMKA: Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
   10. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud jsou pozitivně testováni na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci
   11. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
   12. Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky nebo kteroukoli pomocnou látku.
   13. Těhotné, kojící ženy nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně)
   14. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤14 dní před první dávkou studijní léčby.
   15. Jakákoli jiná závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, aktivní infekce, fyzické vyšetření, laboratorní nález, změněný duševní stav nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu splnit požadavky studie, podstatně zvýšil riziko pro předmět nebo ovlivnit interpretovatelnost výsledků studie.
   16. Transplantace pevných orgánů nebo tkání v anamnéze včetně alogenní transplantace krvetvorných buněk.
   17. Předchozí zápis do současného studia.
   18. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance BMS a/nebo zaměstnance zadavatele a místa studie)
   19. Pacient, který může být závislý na sponzorovi, místě nebo zkoušejícím.
   20. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.