Bevorderen van de werkzaamheid van anti-PD-1-behandeling: Nivolumab plus radiotherapie bij gevorderde NSCLC (FORCE)

Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

2. De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van aanvang van de studie. 4. ECOG-prestatiestatus 0-1. 5. Patiënten met meetbare ziekte (ten minste één unidimensionaal meetbare doellaesie door middel van CT-scan of MRI) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) komen in aanmerking. Bij patiënten in groep A kan gekozen worden voor niet-meetbare en meetbare laesies voor bestraling. Om de abscopale effecten echter te kunnen evalueren, moeten patiënten in groep A ten minste één meetbare laesie hebben naast de laesie die gepland is om te worden bestraald. Laesies die gepland zijn om te worden bestraald, worden mogelijk niet gedefinieerd als een meetbare doellaesie. Radiografische beoordeling van de tumor moet binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd.

6. Doellaesies kunnen zich bevinden in een eerder bestraald veld als er gedocumenteerde (radiografische) ziekteprogressie is op die plaats.

7. Patiënten met uitgezaaide niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker in tweedelijns- en derdelijnsbehandeling en

1. geen noodzaak van radiotherapie of

2. de noodzaak van radiotherapie van een gemetastaseerde botlaesie of weke delen laesie.

   • Patiënten met intrathoracale metastasen of intrathoracale progressieve ziekte worden opgenomen als radiotherapie van het longparenchym NIET vereist is

   • Proefpersonen met symptomatische hersenmetastasen komen in aanmerking als de metastasen zijn behandeld en de behandeling ten minste 12 weken vóór opname in deze studie voor groep B en 2 weken voor groep A is voltooid. Bovendien mag er geen bewijs zijn van progressie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met stabiele/asymptomatische hersenmetastasen die geen lokale therapie met bestraling (volledige hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling) nodig hebben, kunnen worden geïncludeerd. In onduidelijke gevallen is overleg met de LKP of diens afgevaardigde aangewezen.

     8. Patiënten die studietherapie zullen krijgen na aanvaardbare eerdere therapie zoals hieronder aangegeven, komen in aanmerking: i. Patiënten die studietherapie krijgen als 2e of 3e lijns behandeling:

     1. Patiënten moeten een recidief of progressie van de ziekte hebben ervaren tijdens of na een eerder op platina doublet gebaseerd chemotherapieschema voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

        Eerstelijnstherapie wordt gedefinieerd als therapie die wordt gebruikt om gevorderde ziekte te behandelen. Elke volgende therapielijn wordt voorafgegaan door ziekteprogressie. Een verandering van middel binnen een regime om toxiciteit te beheersen, betekent niet het begin van een nieuwe therapielijn. Proefpersonen moeten ten minste 2 cycli chemotherapie op basis van platina-doublet hebben gekregen voordat de behandeling wegens toxiciteit werd stopgezet.

        Experimentele therapieën die als afzonderlijk regime worden gegeven, worden beschouwd als een afzonderlijke therapielijn.

        Onderhoudstherapie na chemotherapie op basis van platina-doublet wordt niet beschouwd als een afzonderlijk therapieregime en kan voortzetting van een of meer van de middelen die in het eerstelijnstherapieregime worden gebruikt, of overschakeling op een ander niet-kruisresistent middel omvatten. De start van onderhoudstherapie vereist het ontbreken van progressieve ziekte met eerstelijnstherapie.

        Behandeling voor lokaal gevorderde ziekte wordt niet beschouwd als een therapielijn voor gevorderde ziekte. Personen met recidiverende ziekte > 6 maanden na platinabevattende adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemoradiatietherapie gegeven voor lokaal gevorderde ziekte, die vervolgens ook progressie vertoonden tijdens of na een op platina doublet gebaseerd regime gegeven om het recidief te behandelen, komen in aanmerking.

     2. Patiënten die platina-bevattende adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemoradiatietherapie kregen voor lokaal gevorderde ziekte, en recidiverende (lokale of gemetastaseerde) ziekte ontwikkelden binnen 6 maanden na voltooiing van de therapie, komen in aanmerking.

        Adjuvante of neoadjuvante platina-doublet-chemotherapie (na chirurgie en/of bestralingstherapie) gevolgd door recidiverende of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na voltooiing van de therapie wordt beschouwd als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde ziekte.

     9. Een met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (archief of recent) of minimaal 15 ongekleurde objectglaasjes van het tumormonster (coupes van 2-3 µm, coupes moeten recent zijn en zijn verzameld op objectglaasjes die door de sponsor zijn verstrekt) moet beschikbaar zijn voor biomarker (PD-L1) evaluatie. Biopsie moet excisie, incisie of kernnaald zijn. Fijne naaldaspiratie is onvoldoende.

     10. Eerdere therapieën en operaties zijn toegestaan ​​als ze 2 weken zijn voltooid voor kleine operaties (groep A en B) of 12 weken voor eventuele eerdere radiotherapie voor groep B, respectievelijk vóór het begin van de behandeling en als de patiënt is hersteld van toxische effecten. Voor groep A moet elke eerdere radiotherapie waarbij de longen niet betrokken zijn 2 weken voor aanvang van de behandeling zijn voltooid. Een eerdere bestraling van de longen moet 12 weken voor aanvang van de behandeling zijn voltooid.

     11. Proefpersonen moeten ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel.

     12. Adequaat aantal bloedcellen, leverenzymen en nierfunctie (uiterlijk 14 dagen vóór aanvang van de behandeling verkregen): WBC ≥ 2000/μL Neutrofielen ≥ 1500/μL Bloedplaatjes ≥ 100 x103/μL Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL

   Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

   Vrouwelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85) / (72 x serumcreatinine in mg/dL)

   Mannelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00) / (72 x serumcreatinine in mg/dL)

   ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

   13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis nivolumab.

   14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab.

   15. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig).

   Uitsluitingscriteria

   1. Eerdere maligniteit (anders dan NSCLC), die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

      Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, colon-, baarmoederhals-/dysplasie-, endometrium-, melanoom- of borstkanker) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de studieperiode.

   2. Hersenmetastasen die actieve behandeling vereisen in termen van bestraling (volledige hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling). Zoals vermeld in 3.2 punt 7 b komen proefpersonen met hersenmetastasen in aanmerking als metastasen zijn behandeld en de behandeling is afgerond minimaal 12 weken voor opname in dit onderzoek voor groep B en 2 weken voor groep A. Bovendien mag er geen magnetische resonantie beeldvorming (MRI) bewijs van progressie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab toediening. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met stabiele/asymptomatische hersenmetastasen die geen lokale therapie met bestraling (volledige hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling) nodig hebben, kunnen worden geïncludeerd. In onduidelijke gevallen is overleg met de LKP of diens afgevaardigde aangewezen.
   3. Bekende activerende EGFR-mutatie of een bekende ALK-translocatie.
   4. Voorafgaande therapie met antitumorvaccins of andere immunostimulerende antitumormiddelen.
   5. Patiënten met interstitiële longziekte.
   6. Elke eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten
   7. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia en vermoeidheid moeten zijn verdwenen tot graad 1 (NCI CTCAE versie 4) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
   8. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben. OPMERKING: proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
   9. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
   10. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze positief zijn getest op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
   11. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
   12. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of een hulpstof.
   13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar)
   14. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   15. Elke andere ernstige of ongecontroleerde medische stoornis, actieve infectie, lichamelijk onderzoek, laboratoriumbevinding, veranderde mentale toestand of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van een proefpersoon om aan de onderzoeksvereisten te voldoen, zou beperken, het risico voor de onderwerp, of de interpreteerbaarheid van studieresultaten beïnvloeden.
   16. Geschiedenis van solide orgaan- of weefseltransplantatie inclusief allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
   17. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
   18. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor BMS-personeel als voor personeel van sponsor en onderzoekslocatie)
   19. Patiënt die mogelijk afhankelijk is van de sponsor, locatie of de onderzoeker.
   20. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.