Favoriser l'efficacité du traitement anti-PD-1 : radiothérapie au nivolumab plus dans le NSCLC avancé (FORCE)

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

2. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

3. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude. 4. Statut de performance ECOG 0-1. 5. Les patients présentant une maladie mesurable (au moins une lésion cible unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) sont éligibles. Pour les patients du groupe A, des lésions non mesurables et mesurables peuvent être choisies pour l'irradiation. Cependant, afin de permettre l'évaluation des effets abscopaux, les patients du groupe A doivent avoir au moins une lésion mesurable à côté de la lésion qu'il est prévu d'irradier. Les lésions qu'il est prévu d'irradier peuvent ne pas être définies comme une lésion cible mesurable. L'évaluation radiographique de la tumeur doit être effectuée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

6. Les lésions cibles peuvent être localisées dans un champ précédemment irradié s'il y a une progression documentée (radiographique) de la maladie dans ce site.

7. Patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde métastatique en 2e et 3e ligne de traitement et

1. pas besoin de radiothérapie ou

2. la nécessité d'une radiothérapie d'une lésion osseuse métastatique ou d'une lésion des tissus mous.

   • Les patients présentant des métastases intrathoraciques ou une maladie évolutive intrathoracique seront inclus si la radiothérapie du parenchyme pulmonaire n'est PAS nécessaire

   • Les sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques sont éligibles si les métastases ont été traitées et que le traitement a été terminé au moins 12 semaines avant l'inclusion dans cette étude pour le groupe B et 2 semaines pour le groupe A. De plus, il ne doit y avoir aucune preuve d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de progression dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales stables/asymptomatiques qui ne nécessitent pas de traitement local par irradiation (irradiation du cerveau entier ou irradiation stéréotaxique du cerveau) peuvent être inclus. Dans les cas ambigus, il est conseillé de consulter le LKP ou son délégué.

     8. Les patients qui recevront un traitement à l'étude après un traitement antérieur acceptable comme spécifié ci-dessous sont éligibles : i. Patients qui recevront le traitement à l'étude en 2e ou 3e ligne de traitement :

     1. Les patients doivent avoir connu une récidive ou une progression de la maladie pendant ou après un schéma antérieur de chimiothérapie à base de doublet de platine pour une maladie avancée ou métastatique.

        Le traitement de première intention est défini comme un traitement utilisé pour traiter une maladie avancée. Chaque ligne de traitement subséquente est précédée d'une progression de la maladie. Un changement d'agent au sein d'un régime afin de gérer la toxicité ne définit pas le début d'une nouvelle ligne de traitement. Les sujets doivent avoir reçu au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de doublet de platine avant l'arrêt pour toxicité.

        Les thérapies expérimentales, lorsqu'elles sont administrées dans le cadre d'un régime distinct, sont considérées comme une ligne de thérapie distincte.

        Le traitement d'entretien suivant une chimiothérapie à base de doublet de platine n'est pas considéré comme un schéma thérapeutique distinct et pourrait comprendre la poursuite d'un ou plusieurs des agents utilisés dans le schéma thérapeutique de première ligne ou le passage à un autre agent non résistant à la croix. L'initiation d'un traitement d'entretien nécessite l'absence de progression de la maladie avec un traitement de première intention.

        Le traitement administré pour une maladie localement avancée n'est pas considéré comme une ligne de traitement pour une maladie avancée. Les sujets présentant une maladie récurrente > 6 mois après une radiochimiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou définitive contenant du platine administrée pour une maladie localement avancée, qui ont également progressé par la suite pendant ou après un régime à base de doublet de platine administré pour traiter la récidive, sont éligibles.

     2. Les patients qui ont reçu une radiochimiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou définitive contenant du platine administrée pour une maladie localement avancée et qui ont développé une maladie récurrente (locale ou métastatique) dans les 6 mois suivant la fin du traitement sont éligibles.

        Une double chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine (après chirurgie et/ou radiothérapie) suivie d'une maladie récurrente ou métastatique dans les 6 mois suivant la fin du traitement est considérée comme le traitement de première ligne pour la maladie avancée.

     9. Un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (archive ou récent) ou un minimum de 15 lames non colorées d'échantillon de tumeur (coupes de 2 à 3 µm, les tranches doivent être récentes et recueillies sur des lames fournies par le promoteur) doit être disponible pour l'évaluation des biomarqueurs (PD-L1). La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l'aiguille centrale. L'aspiration à l'aiguille fine est insuffisante.

     10. Les thérapies et chirurgies antérieures sont autorisées si elles ont été effectuées 2 semaines pour une chirurgie mineure (groupes A et B) ou 12 semaines pour toute radiothérapie antérieure pour le groupe B, respectivement avant le début du traitement et si le patient s'est remis des effets toxiques. Pour le groupe A, toute radiothérapie antérieure n'impliquant pas les poumons doit être terminée 2 semaines avant le début du traitement. Une radiothérapie préalable impliquant les poumons doit être complétée 12 semaines avant le début du traitement.

     11. Les sujets doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

     12. Numération globulaire, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates (obtenues au plus tard 14 jours avant le début du traitement) : GB ≥ 2000/μL Neutrophiles ≥ 1500/μL Plaquettes ≥ 100 x103/μL Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

   Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

   ClCr femelle = ((140 - âge en années) x poids en kg x 0,85) / (72 x créatinine sérique en mg/dL)

   Homme CrCl = ((140 - âge en années) x poids en kg x 1,00) / (72 x créatinine sérique en mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x LSN Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

   13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose de nivolumab.

   14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab.

   15. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception).

   Critère d'exclusion

   1. Malignité antérieure (autre que NSCLC), qui progresse ou nécessite un traitement actif.

      Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, endomètre, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant entrée à l'étude ET aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période d'étude.

   2. Les métastases cérébrales nécessitant un traitement actif en termes d'irradiation (irradiation du cerveau entier ou irradiation stéréotaxique du cerveau). Comme indiqué au 3.2 point 7 b, les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et le traitement terminé au moins 12 semaines avant l'inclusion dans cette étude pour le groupe B et 2 semaines pour le groupe A. De plus, il ne doit y avoir aucun champ magnétique. preuve de progression par imagerie par résonance (IRM) dans les 28 jours précédant la première dose d'administration de nivolumab. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales stables/asymptomatiques qui ne nécessitent pas de traitement local par irradiation (irradiation du cerveau entier ou irradiation stéréotaxique du cerveau) peuvent être inclus. Dans les cas ambigus, il est conseillé de consulter le LKP ou son délégué.
   3. Mutation EGFR activatrice connue ou translocation ALK connue.
   4. Traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants.
   5. Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle.
   6. Tout traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire
   7. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude.
   8. Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. REMARQUE : Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
   9. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
   10. Les patients doivent être exclus s'ils sont testés positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
   11. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
   12. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou à tout excipient.
   13. Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (taux d'échec inférieur à 1 % par an)
   14. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
   15. Tout autre trouble médical grave ou incontrôlé, infection active, examen physique, découverte en laboratoire, état mental altéré ou état psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité d'un sujet à se conformer aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque pour le sujet, ou avoir un impact sur l'interprétabilité des résultats de l'étude.
   16. Antécédents de greffe d'organe solide ou de tissu, y compris la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
   17. Inscription antérieure dans la présente étude.
   18. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de BMS et/ou au personnel du sponsor et du site d'étude)
   19. Patient pouvant dépendre du promoteur, du site ou de l'investigateur.
   20. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.