Främja effektiviteten av anti - PD-1 - Behandling: Nivolumab Plus strålbehandling vid avancerad NSCLC (FORCE)

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (EU:s dataskyddsdirektiv i EU) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

2. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

3. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart. 4. ECOG-prestandastatus 0-1. 5. Patienter med mätbar sjukdom (minst en endimensionellt mätbar målskada med CT-skanning eller MRI) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) är berättigade. För patienter i grupp A kan icke-mätbara och mätbara lesioner väljas för bestrålning. Men för att möjliggöra utvärdering av abskopala effekter måste patienter i grupp A ha minst en mätbar lesion vid sidan av den skada som planeras att bestrålas. Lesioner som planeras att bestrålas kanske inte definieras som en mätbar målskada. Radiografisk tumörbedömning måste utföras inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

6. Målskador kan lokaliseras i ett tidigare bestrålat fält om det finns dokumenterad (röntgen) sjukdomsprogression på det stället.

7. Patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer i 2:a och 3:e linjens behandling och

1. inget behov av strålbehandling eller

2. nödvändigheten av strålbehandling av en metastaserande benskada eller mjukvävnadsskada.

   • Patienter med intratorakala metastaser eller intratorakal progressiv sjukdom kommer att inkluderas om strålbehandling av lungparenkymet INTE krävs

   • Försökspersoner med symtomatiska hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och behandlingen har avslutats minst 12 veckor före inkludering i denna studie för grupp B och 2 veckor för grupp A. Dessutom får det inte finnas några bevis för magnetisk resonanstomografi (MRT) för progression inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Patienter med stabila/asymtomatiska hjärnmetastaser som inte kräver lokal terapi med bestrålning (hel hjärnbestrålning eller stereotaktisk hjärnbestrålning) kan inkluderas. I tvetydiga fall rekommenderas samråd med LKP eller dennes ombud.

     8. Patienter som kommer att få studieterapi efter acceptabel tidigare terapi enligt nedan är berättigade: i. Patienter som kommer att få studieterapi som 2:a eller 3:e linjens behandling:

     1. Patienter måste ha upplevt sjukdomsåterfall eller progression under eller efter en tidigare platinadubbelbaserad kemoterapiregim för avancerad eller metastaserad sjukdom.

        Första linjens terapi definieras som terapi som används för att behandla avancerad sjukdom. Varje efterföljande behandlingslinje föregås av sjukdomsprogression. Ett byte av ett medel inom en regim för att hantera toxicitet definierar inte starten på en ny behandlingslinje. Försökspersonerna måste ha fått minst 2 cykler av platinadublettbaserad kemoterapi innan behandlingen avbryts på grund av toxicitet.

        Experimentella terapier när de ges som separata kurer betraktas som separata behandlingslinjer.

        Underhållsbehandling efter platinadubbelbaserad kemoterapi betraktas inte som en separat behandlingsregim och kan innefatta fortsättning av ett eller flera av de medel som används i den första linjens behandlingsregimen eller byte till ett annat icke korsresistent medel. Inledning av underhållsbehandling kräver avsaknad av progressiv sjukdom med frontlinjebehandling.

        Behandling som ges för lokalt avancerad sjukdom betraktas inte som en behandlingslinje för avancerad sjukdom. Patienter med återkommande sjukdom > 6 månader efter platinainnehållande adjuvans, neoadjuvant eller definitiv kemoradiationsterapi som ges för lokalt avancerad sjukdom, som också senare utvecklats under eller efter en platinadubbelbaserad regim som gavs för att behandla återfallet, är berättigade.

     2. Patienter som fått platina-innehållande adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kemoradiationsbehandling för lokalt avancerad sjukdom och utvecklat återkommande (lokal eller metastaserad) sjukdom inom 6 månader efter avslutad terapi är berättigade.

        Adjuvant eller neoadjuvant platina-dubbel kemoterapi (efter operation och/eller strålbehandling) följt av återkommande eller metastaserande sjukdom inom 6 månader efter avslutad terapi anses vara förstahandsbehandling för avancerad sjukdom.

     9. Ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock (arkiverat eller nyligen) eller minst 15 ofärgade objektglas av tumörprov (2-3 µm snitt, skivor måste vara nya och samlade på objektglas som tillhandahålls av sponsorn) måste vara tillgänglig för utvärdering av biomarkörer (PD-L1). Biopsi bör vara excisional, incisional eller kärnnål. Finnålsaspiration är otillräcklig.

     10. Tidigare terapier och operationer är tillåtna om de genomförts 2 veckor för mindre operation (grupp A och B) eller 12 veckor för tidigare strålbehandling för grupp B, respektive före behandlingsstart och patienten återhämtad sig från toxiska effekter. För grupp A måste all tidigare strålbehandling som inte involverar lungorna avslutas 2 veckor innan behandlingen påbörjas. En tidigare strålbehandling som involverar lungorna måste avslutas 12 veckor innan behandlingen påbörjas.

     11. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

     12. Tillräckligt blodantal, leverenzymer och njurfunktion (erhållits senast 14 dagar före behandlingsstart): WBC ≥ 2000/μL Neutrofiler ≥ 1500/μL Trombocyter ≥ 100 x103/μL Hemoglobin 0.

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

   Kvinna CrCl = ((140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85) / (72 x serumkreatinin i mg/dL)

   Manlig CrCl = ((140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00) / (72 x serumkreatinin i mg/dL)

   ASAT/ALT ≤ 3 x ULN totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

   13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen nivolumab.

   14. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av nivolumab.

   15. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män behöver inte preventivmedel).

   Exklusions kriterier

   1. Tidigare malignitet (annan än NSCLC), som antingen fortskrider eller kräver aktiv behandling.

      Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ cancerformer: urinblåsa, mag-, kolon-, livmoderhalscancer/dysplasi, endometrie, melanom eller bröst) är uteslutna om inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år före studieinträde OCH ingen ytterligare terapi krävs eller förväntas krävas under studieperioden.

   2. Hjärnmetastaser som kräver aktiv behandling i termer av bestrålning (hel hjärnbestrålning eller stereotaktisk hjärnbestrålning). Som framgår av 3.2 punkt 7 b är försökspersoner med hjärnmetastaser berättigade om metastaser har behandlats och behandlingen har avslutats minst 12 veckor innan inkludering i denna studie för grupp B och 2 veckor för grupp A. Dessutom får det inte finnas några magnetiska resonanstomografi (MRT) tecken på progression inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Patienter med stabila/asymtomatiska hjärnmetastaser som inte kräver lokal terapi med bestrålning (hel hjärnbestrålning eller stereotaktisk hjärnbestrålning) kan inkluderas. I tvetydiga fall rekommenderas samråd med LKP eller dennes ombud.
   3. Känd aktiverande EGFR-mutation eller en känd ALK-translokation.
   4. Tidigare behandling med antitumörvacciner eller andra immunstimulerande antitumörmedel.
   5. Patienter med interstitiell lungsjukdom.
   6. All tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar
   7. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi förutom alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE version 4) eller baseline före administrering av studieläkemedlet.
   8. Patienter bör uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. OBS: Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
   9. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. OBS: Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
   10. Patienter bör uteslutas om de är positivt testade för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
   11. Patienter ska uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
   12. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar eller något hjälpämne.
   13. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1 % per år)
   14. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
   15. Alla andra allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar, aktiv infektion, fysisk undersökning, laboratoriefynd, förändrad mental status eller psykiatriskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle begränsa en försökspersons förmåga att följa studiekraven, avsevärt öka risken för ämne, eller påverka tolkningsbarheten av studieresultat.
   16. Historik av solida organ- eller vävnadstransplantationer inklusive allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
   17. Tidigare inskrivning i denna studie.
   18. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både BMS-personal och/eller personal på sponsor och studieplats)
   19. Patient som kan vara beroende av sponsorn, webbplatsen eller utredaren.
   20. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.