Fremme effektivitet av anti - PD-1 - behandling: Nivolumab Plus strålebehandling ved avansert NSCLC (FORCE)

Inklusjonskriterier

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

2. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

3. Alder ≥ 18 år ved studiestart. 4. ECOG-ytelsesstatus 0-1. 5. Pasienter med målbar sykdom (minst én endimensjonalt målbar mållesjon ved CT-skanning eller MR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) er kvalifisert. For pasienter i gruppe A kan ikke-målbare og målbare lesjoner velges for bestråling. Imidlertid, for å tillate evaluering av abskopale effekter, må pasienter i gruppe A ha minst én målbar lesjon ved siden av lesjonen som planlegges bestrålet. Lesjoner som planlegges bestrålet kan ikke defineres som en målbar mållesjon. Radiografisk tumorvurdering må utføres innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.

6. Mållesjoner kan lokaliseres i et tidligere bestrålt felt dersom det er dokumentert (radiografisk) sykdomsprogresjon på dette stedet.

7. Pasienter med metastatisk ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft i 2.linje- og 3.linjebehandling og

1. ingen nødvendighet av strålebehandling eller

2. nødvendigheten av strålebehandling av en metastatisk benlesjon eller bløtvevslesjon.

   • Pasienter med intratorakale metastaser eller intratorakal progressiv sykdom vil bli inkludert dersom strålebehandling av lungeparenkymet IKKE er nødvendig

   • Personer med symptomatiske hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastaser har blitt behandlet og behandlingen er fullført minst 12 uker før inkludering i denne studien for gruppe B og 2 uker for gruppe A. Dessuten må det ikke være bevis for magnetisk resonanstomografi (MRI) for progresjon innen 28 dager før første dose administrering av nivolumab. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel. Pasienter med stabile/asymptomatiske hjernemetastaser som ikke krever lokal terapi med bestråling (helhjernebestråling eller stereotaktisk hjernebestråling) kan inkluderes. I tvetydige tilfeller anbefales konsultasjon med LKP eller hans/hennes delegat.

     8. Pasienter som vil motta studieterapi etter akseptabel tidligere behandling som spesifisert nedenfor er kvalifisert: i. Pasienter som vil motta studieterapi som 2. eller 3. behandlingslinje:

     1. Pasienter må ha opplevd tilbakefall eller progresjon av sykdom under eller etter ett tidligere platina dublettbasert kjemoterapiregime for avansert eller metastatisk sykdom.

        Førstelinjebehandling er definert som terapi som brukes til å behandle avansert sykdom. Hver påfølgende behandlingslinje innledes med sykdomsprogresjon. Et bytte av et middel i et regime for å håndtere toksisitet definerer ikke starten på en ny behandlingslinje. Pasienter må ha mottatt minst 2 sykluser med platina dublettbasert kjemoterapi før seponering på grunn av toksisitet.

        Eksperimentelle terapier når de gis som separate kurer betraktes som en separat behandlingslinje.

        Vedlikeholdsbehandling etter platinadublettbasert kjemoterapi anses ikke som et separat behandlingsregime og kan omfatte fortsettelse av ett eller flere av midlene som brukes i førstelinjebehandlingsregimet eller bytte til et annet ikke-kryssresistent middel. Oppstart av vedlikeholdsbehandling krever mangel på progressiv sykdom med frontlinjebehandling.

        Behandling gitt for lokalt avansert sykdom anses ikke som en behandlingslinje for avansert sykdom. Pasienter med tilbakevendende sykdom > 6 måneder etter platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoradiasjonsterapi gitt for lokalt avansert sykdom, som også senere progredierte under eller etter et platina dublettbasert regime gitt for å behandle tilbakefallet, er kvalifisert.

     2. Pasienter som fikk platinaholdig adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoradiasjonsterapi gitt for lokalt avansert sykdom, og utviklet tilbakevendende (lokal eller metastatisk) sykdom innen 6 måneder etter fullført behandling, er kvalifisert.

        Adjuvant eller neoadjuvant platina-dobbelt kjemoterapi (etter kirurgi og/eller strålebehandling) etterfulgt av tilbakevendende eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter fullført terapi anses som førstelinjebehandling for avansert sykdom.

     9. En formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk (arkivert eller nylig) eller minimum 15 ufargede lysbilder av tumorprøve (2-3 µm seksjoner, skiver må være nye og samles på objektglass levert av sponsoren) må være tilgjengelig for biomarkør (PD-L1) evaluering. Biopsi bør være eksisjons-, snitt- eller kjernenål. Finnålaspirasjon er utilstrekkelig.

     10. Tidligere terapier og operasjoner er tillatt dersom de gjennomføres 2 uker for mindre kirurgi (gruppe A og B) eller 12 uker for tidligere strålebehandling for gruppe B, henholdsvis før behandlingsstart og pasienten ble frisk fra toksiske effekter. For gruppe A må all tidligere strålebehandling som ikke involverer lungene fullføres 2 uker før behandlingsstart. En tidligere strålebehandling som involverer lungene må fullføres 12 uker før behandlingsstart.

     11. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter virkningene av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

     12. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon (oppnådd senest 14 dager før behandlingsstart): WBC ≥ 2000/μL nøytrofiler ≥ 1500/μL Blodplater ≥ 100 x103/μL Hemoglobin 0.

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

   Kvinne CrCl = ((140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85) / (72 x serumkreatinin i mg/dL)

   Mannlig CrCl = ((140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00) / (72 x serumkreatinin i mg/dL)

   ASAT/ALT ≤ 3 x ULN total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

   13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose nivolumab.

   14. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av nivolumab.

   15. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn, trenger ikke prevensjon).

   Eksklusjonskriterier

   1. Tidligere malignitet (annet enn NSCLC), som enten utvikler seg eller krever aktiv behandling.

      Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, endometrial, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studieinngang OG ingen tilleggsterapi er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden.

   2. Hjernemetastaser som krever aktiv behandling når det gjelder bestråling (helhjernebestråling eller stereotaktisk hjernebestråling). Som angitt i 3.2 pkt. 7 b, er forsøkspersoner med hjernemetastaser kvalifisert dersom metastaser er behandlet og behandlingen er fullført minst 12 uker før inkludering i denne studien for gruppe B og 2 uker for gruppe A. Dessuten må det ikke være magnetiske resonanstomografi (MRI) tegn på progresjon innen 28 dager før første dose av nivolumab. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel. Pasienter med stabile/asymptomatiske hjernemetastaser som ikke krever lokal terapi med bestråling (helhjernebestråling eller stereotaktisk hjernebestråling) kan inkluderes. I tvetydige tilfeller anbefales konsultasjon med LKP eller hans/hennes delegat.
   3. Kjent aktiverende EGFR-mutasjon eller en kjent ALK-translokasjon.
   4. Tidligere behandling med antitumorvaksiner eller andre immunstimulerende antitumormidler.
   5. Pasienter med interstitiell lungesykdom.
   6. Enhver tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle ko-stimulering eller immunsjekkpunktveier
   7. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia og fatigue, må ha forsvunnet til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
   8. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. MERK: Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
   9. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. MERK: Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
   10. Pasienter bør ekskluderes hvis de er positivt testet for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
   11. Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
   12. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer eller hjelpestoffer.
   13. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens på mindre enn 1 % per år)
   14. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) ≤14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
   15. Enhver annen alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse, aktiv infeksjon, fysisk undersøkelse, laboratoriefunn, endret mental status eller psykiatrisk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil begrense et forsøkspersons evne til å overholde studiekravene, øke risikoen for emne, eller påvirke tolkbarheten av studieresultater.
   16. Anamnese med solid organ- eller vevstransplantasjon inkludert allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
   17. Tidligere påmelding i denne studien.
   18. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både BMS-ansatte og/eller ansatte ved sponsor og studiested)
   19. Pasient som kan være avhengig av sponsoren, nettstedet eller etterforskeren.
   20. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.