Повышение эффективности анти-PD-1-лечения: лучевая терапия ниволумабом при распространенном НМРЛ (FORCE)

Критерии включения

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

2. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

3. Возраст ≥ 18 лет на момент начала обучения. 4. Состояние производительности ECOG 0-1. 5. Пациенты с измеримым заболеванием (как минимум одно одномерное целевое поражение, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) имеют право на участие. Для пациентов в группе А для облучения могут быть выбраны не поддающиеся измерению и поддающиеся измерению поражения. Однако для того, чтобы можно было оценить абскопальные эффекты, у пациентов в группе А должно быть по крайней мере одно измеримое поражение помимо поражения, которое планируется подвергнуть облучению. Поражения, которые планируется облучать, не могут быть определены как измеримое целевое поражение. Рентгенографическую оценку опухоли необходимо провести в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

6. Целевые поражения могут располагаться в ранее облученном поле, если в этом месте задокументировано (рентгенографически) прогрессирование заболевания.

7. Пациенты с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого в терапии 2-й и 3-й линии и

1. отсутствие необходимости лучевой терапии или

2. необходимость лучевой терапии метастатического поражения костей или мягких тканей.

   • Пациенты с внутригрудными метастазами или внутригрудным прогрессирующим заболеванием будут включены, если лучевая терапия паренхимы легкого НЕ требуется.

   • Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и лечение было завершено по крайней мере за 12 недель до включения в это исследование для группы B и за 2 недели для группы A. Кроме того, не должно быть доказательств магнитно-резонансной томографии (МРТ) прогрессирование в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата. Могут быть включены пациенты со стабильными/бессимптомными метастазами в головной мозг, которым не требуется местная терапия с облучением (облучение всего головного мозга или стереотаксическое облучение головного мозга). В неоднозначных случаях рекомендуется консультация с LKP или его/ее делегатом.

     8. Пациенты, которые будут получать исследуемую терапию после приемлемой предшествующей терапии, как указано ниже, имеют право: i. Пациенты, которые будут получать исследуемую терапию в качестве терапии 2-й или 3-й линии:

     1. У пациентов должен быть рецидив или прогрессирование заболевания во время или после одного предшествующего режима химиотерапии на основе дублетов платины по поводу распространенного или метастатического заболевания.

        Терапия первой линии определяется как терапия, используемая для лечения прогрессирующего заболевания. Каждой последующей линии терапии предшествует прогрессирование заболевания. Смена агента в схеме лечения для контроля токсичности не означает начало новой линии терапии. Субъекты должны были пройти по крайней мере 2 цикла химиотерапии на основе дуплета платины перед прекращением лечения из-за токсичности.

        Экспериментальные методы лечения, когда они назначаются по отдельной схеме, рассматриваются как отдельная линия терапии.

        Поддерживающая терапия после химиотерапии на основе дублета платины не рассматривается как отдельный режим терапии и может включать продолжение одного или нескольких препаратов, используемых в схеме терапии первой линии, или переход на другой препарат, не обладающий перекрестной резистентностью. Для начала поддерживающей терапии требуется отсутствие прогрессирования заболевания при терапии первой линии.

        Лечение, назначаемое при местно-распространенном заболевании, не считается линией терапии распространенного заболевания. Субъекты с рецидивом заболевания > 6 месяцев после платиносодержащей адъювантной, неоадъювантной или радикальной химиолучевой терапии, проводимой по поводу местно-распространенного заболевания, у которых также впоследствии прогрессировало во время или после режима на основе дублетов платины, назначенного для лечения рецидива, имеют право на участие.

     2. Пациенты, которые получали платиносодержащую адъювантную, неоадъювантную или радикальную химиолучевую терапию по поводу местно-распространенного заболевания, и у которых в течение 6 месяцев после завершения терапии развился рецидив (местный или метастатический) заболевания.

        Адъювантная или неоадъювантная платино-двойная химиотерапия (после операции и/или лучевой терапии) с последующим рецидивом или метастатическим заболеванием в течение 6 месяцев после завершения терапии считается терапией первой линии при распространенном заболевании.

     9. Фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) блок опухолевой ткани (архивный или недавний) или минимум 15 неокрашенных предметных стекол образца опухоли (срезы 2–3 мкм, срезы должны быть свежими и собраны на предметные стекла, предоставленные спонсором). должен быть доступен для оценки биомаркера (PD-L1). Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольной аспирации недостаточно.

     10. Допускаются предшествующие терапии и операции, если они завершены за 2 недели для малых операций (группы А и В) или за 12 недель для любой предшествующей лучевой терапии для группы В, соответственно до начала лечения и выздоровления пациента от токсического воздействия. Для группы А любая предшествующая лучевая терапия, не затрагивающая легкие, должна быть завершена за 2 недели до начала лечения. Предварительная лучевая терапия легких должна быть завершена за 12 недель до начала лечения.

     11. Субъекты должны оправиться от последствий серьезной хирургической операции или тяжелой травмы не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

     12. Адекватный анализ крови, ферментов печени и функции почек (не позднее, чем за 14 дней до начала лечения): лейкоциты ≥ 2000/мкл Нейтрофилы ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 100 x103/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

   Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

   Женский CrCl = ((140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85) / (72 x креатинин сыворотки в мг/дл)

   CrCl у мужчин = ((140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00) / (72 x креатинин сыворотки в мг/дл)

   АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

   13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы ниволумаба.

   14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба.

   15. Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или хирургически бесплодным, а также мужчинам с азооспермией, контрацепция не требуется).

   Критерий исключения

   1. Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме НМРЛ), которое либо прогрессирует, либо требует активного лечения.

      Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, эндометрия, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до операции. участие в исследовании И никакая дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования.

   2. Метастазы в головной мозг требуют активного лечения с точки зрения облучения (облучение всего головного мозга или стереотаксическое облучение головного мозга). Как указано в 3.2, пункт 7b, субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и лечение было завершено по крайней мере за 12 недель до включения в это исследование для группы B и за 2 недели для группы A. Кроме того, не должно быть магнитных полей. Резонансная томография (МРТ) свидетельствует о прогрессировании в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата. Могут быть включены пациенты со стабильными/бессимптомными метастазами в головной мозг, которым не требуется местная терапия с облучением (облучение всего головного мозга или стереотаксическое облучение головного мозга). В неоднозначных случаях рекомендуется консультация с LKP или его/ее делегатом.
   3. Известная активирующая мутация EGFR или известная транслокация ALK.
   4. Предварительная терапия противоопухолевыми вакцинами или другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами.
   5. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких.
   6. Любое предыдущее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
   7. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
   8. Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
   9. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
   10. Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
   11. Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
   12. История тяжелых реакций гиперчувствительности к другим моноклональным антителам или любому вспомогательному веществу.
   13. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год)
   14. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   15. Любое другое серьезное или неконтролируемое заболевание, активная инфекция, физикальное обследование, лабораторные данные, измененный психический статус или психиатрическое состояние, которые, по мнению исследователя, ограничивают способность субъекта выполнять требования исследования, существенно увеличивают риск для предметом или повлиять на интерпретируемость результатов исследования.
   16. История трансплантации солидных органов или тканей, включая аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
   17. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
   18. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу BMS, так и к персоналу спонсора и исследовательского центра)
   19. Пациент, который может зависеть от спонсора, учреждения или исследователя.
   20. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.