Promuovere l'efficacia del trattamento anti-PD-1: radioterapia con Nivolumab Plus nel NSCLC avanzato (FORCE)

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

2. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

3. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio. 4. Performance status ECOG 0-1. 5. I pazienti con malattia misurabile (almeno una lesione bersaglio misurabile unidimensionalmente mediante TAC o risonanza magnetica) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) sono ammissibili. Per i pazienti del gruppo A, le lesioni non misurabili e misurabili possono essere scelte per l'irradiazione. Tuttavia, per consentire la valutazione degli effetti abscopali, i pazienti del gruppo A devono avere almeno una lesione misurabile accanto alla lesione che si prevede di irradiare. Le lesioni pianificate per essere irradiate potrebbero non essere definite come una lesione target misurabile. La valutazione radiografica del tumore deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

6. Le lesioni bersaglio possono essere localizzate in un campo precedentemente irradiato se vi è una progressione della malattia (radiografica) documentata in quel sito.

7. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso in trattamento di 2a e 3a linea e

1. nessuna necessità di radioterapia o

2. la necessità di radioterapia di una lesione ossea metastatica o lesione dei tessuti molli.

   • Saranno inclusi i pazienti con metastasi intratoraciche o malattia progressiva intratoracica se NON è richiesta la radioterapia del parenchima polmonare

   • I soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche sono ammissibili se le metastasi sono state trattate e il trattamento è stato completato almeno 12 settimane prima dell'inclusione in questo studio per il gruppo B e 2 settimane per il gruppo A. Inoltre, non devono esserci prove di risonanza magnetica (MRI) di progressione entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Possono essere inclusi pazienti con metastasi cerebrali stabili/asintomatiche che non richiedono terapia locale con irradiazione (irradiazione dell'intero cervello o irradiazione cerebrale stereotassica). In casi ambigui, si consiglia di consultare l'LKP o il suo delegato.

     8. I pazienti che riceveranno la terapia in studio dopo una terapia precedente accettabile come specificato di seguito sono idonei: i. Pazienti che riceveranno la terapia in studio come trattamento di 2a o 3a linea:

     1. I pazienti devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino per malattia avanzata o metastatica.

        La terapia di prima linea è definita come terapia usata per trattare la malattia avanzata. Ogni successiva linea di terapia è preceduta dalla progressione della malattia. Il passaggio di un agente all'interno di un regime per gestire la tossicità non definisce l'inizio di una nuova linea di terapia. I soggetti devono aver ricevuto almeno 2 cicli di chemioterapia a base di doppietta di platino prima dell'interruzione per tossicità.

        Le terapie sperimentali quando somministrate come regime separato sono considerate come una linea di terapia separata.

        La terapia di mantenimento successiva alla chemioterapia a base di doppietta di platino non è considerata un regime terapeutico separato e potrebbe comprendere la continuazione di uno o più agenti utilizzati nel regime terapeutico di prima linea o il passaggio a un altro agente senza resistenza crociata. L'inizio della terapia di mantenimento richiede l'assenza di progressione della malattia con la terapia di prima linea.

        Il trattamento somministrato per la malattia localmente avanzata non è considerato una linea terapeutica per la malattia avanzata. Sono ammissibili i soggetti con recidiva di malattia > 6 mesi dopo la terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva somministrata per malattia localmente avanzata, che successivamente sono anche progrediti durante o dopo un regime a base di doppietta di platino somministrato per trattare la recidiva.

     2. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva contenente platino somministrata per malattia localmente avanzata e che hanno sviluppato una malattia ricorrente (locale o metastatica) entro 6 mesi dal completamento della terapia.

        La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con doppietta di platino (dopo intervento chirurgico e/o radioterapia) seguita da malattia ricorrente o metastatica entro 6 mesi dal completamento della terapia è considerata come terapia di prima linea per la malattia avanzata.

     9. Un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) (archivio o recente) o un minimo di 15 vetrini non colorati di campione tumorale (sezioni da 2-3 µm, le fette devono essere recenti e raccolte su vetrini forniti dallo sponsor) deve essere disponibile per la valutazione del biomarcatore (PD-L1). La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è insufficiente.

     10. Terapie e interventi chirurgici precedenti sono consentiti se completati 2 settimane per chirurgia minore (gruppo A e B) o 12 settimane per qualsiasi precedente radioterapia per il gruppo B, rispettivamente prima dell'inizio del trattamento e del paziente guarito dagli effetti tossici. Per il gruppo A, qualsiasi precedente radioterapia che non coinvolga i polmoni deve essere completata 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Una precedente radioterapia che coinvolge i polmoni deve essere completata 12 settimane prima dell'inizio del trattamento.

     11. I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

     12. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati (ottenuti non oltre 14 giorni prima dell'inizio del trattamento): WBC ≥ 2000/μL Neutrofili ≥ 1500/μL Piastrine ≥ 100 x103/μL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

   CrCl femminile = ((140 - età in anni) x peso in kg x 0,85) / (72 x creatinina sierica in mg/dL)

   CrCl maschile = ((140 - età in anni) x peso in kg x 1,00) / (72 x creatinina sierica in mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

   13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose di nivolumab.

   14. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab.

   15. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione).

   Criteri di esclusione

   1. Precedente tumore maligno (diverso da NSCLC), che progredisce o richiede un trattamento attivo.

      I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, endometrio, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ingresso nello studio E non è richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.

   2. Metastasi cerebrali che richiedono un trattamento attivo in termini di irradiazione (irradiazione dell'intero cervello o irradiazione cerebrale stereotassica). Come indicato al punto 3.2 punto 7 b, i soggetti con metastasi cerebrali sono eleggibili se le metastasi sono state trattate e il trattamento è stato completato almeno 12 settimane prima dell'inclusione in questo studio per il gruppo B e 2 settimane per il gruppo A. evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Possono essere inclusi pazienti con metastasi cerebrali stabili/asintomatiche che non richiedono terapia locale con irradiazione (irradiazione dell'intero cervello o irradiazione cerebrale stereotassica). In casi ambigui, si consiglia di consultare l'LKP o il suo delegato.
   3. Mutazione attivante nota dell'EGFR o traslocazione ALK nota.
   4. Precedente terapia con vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolanti.
   5. Pazienti con malattia polmonare interstiziale.
   6. Qualsiasi trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario
   7. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   8. I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. NOTA: I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
   9. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. NOTA: in assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone.
   10. I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica
   11. I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
   12. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o a qualsiasi eccipiente.
   13. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno)
   14. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
   15. Qualsiasi altro disturbo medico grave o incontrollato, infezione attiva, esame fisico, riscontri di laboratorio, stato mentale alterato o condizione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la capacità di un soggetto di soddisfare i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio per il oggetto o influiscono sull'interpretazione dei risultati dello studio.
   16. Storia di trapianto di organi solidi o di tessuti, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
   17. Precedente iscrizione al presente studio.
   18. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale BMS che al personale dello sponsor e del centro di studio)
   19. Paziente che potrebbe dipendere dallo sponsor, dal sito o dallo sperimentatore.
   20. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.