好中球欠損症の子供の歯の健康に関する調査：臨床研究 (GOSH)

1. 背景 原発性免疫不全疾患 (PID) は、まれな遺伝性疾患のグループであり、約 2,000 人に 1 人の子供が罹患すると推定されています。 PID では、感染と戦うのに十分な抗体を産生できない、または感染に対する細胞防御の障害など、ヒトの免疫系に固有の欠陥があります。 これらの状態は通常、人生の早い段階で現れ、生命を脅かすことがよくあります。 小児期に重篤な感染症を伴うまれで重度の PID が存在し、追加の自己免疫および炎症性合併症と関連していることがよくあります。 歯周病は、歯肉縁下の細菌に対する宿主の反応の不均衡による歯肉（歯茎）の炎症性疾患であり、歯の支持組織の破壊と歯列および咀嚼機能の早期喪失に関連しています。 歯周炎とその非破壊的なパートナーの状態である歯肉炎（可逆的なプラークによる歯肉の炎症）は非常に一般的ですが、乳歯と生後 10 年間の歯周炎の有病率は非常に低く、0.1% から 1% の範囲です。 . この有病率は、PID の影響を受けた子供で劇的に増加し、白血球接着欠損症 (LAD)、重度の先天性好中球減少症、循環性好中球減少症などの宿主応答に影響を与える単一の遺伝子欠損による症候群の遺伝的状態の一般的な特徴と歯周炎が考えられるまでになっています。チェディアック東症候群。 好中球の活性に欠陥がある子供は、歯周病原性細菌に対する好中球の重要な防御的役割のために、重度の歯周炎を発症しやすいようです。 このような場合、乳歯と永久歯の両方が影響を受け、信頼できる修復ソリューションがないために、咀嚼、審美性、および生活の質に壊滅的な影響を与えます。 さらに、口腔疾患（特に歯周病）もまた、これらの被験者に追加の全身性炎症負担をもたらす可能性があります。 これは、歯周病菌が、通常の歯磨き中にも炎症を起こした歯肉組織から体循環に入ることが示されているため、アテローム性プラークや妊婦の羊水で発見されているためです.

   歯周炎の治療には、口腔衛生指導と非外科的歯周治療 (NSPT) によって達成される、歯肉縁下の細菌負荷の非特異的減少が含まれます。 より進行した症例では、抗生物質、外科的治療、または摘出が必要です。 PID の子供の場合、この治療に対する反応は非常に多様であり、歯周炎の存在はしばしば早期の歯の喪失につながり、患者の生活の質を悪化させます。 歯周病の進行と歯の喪失を防ぐために、すべての子供、特に好中球欠損症の子供の歯周病の早期診断と治療のために、歯周スクリーニングの組み込みが提唱されています。 しかし、免疫不全の子供の歯周炎に関して発表された論文のほとんどは、症例報告または家族観察またはレビューです。 したがって、好中球欠損症の小児における一般的な歯周炎と口腔疾患の有病率と治療に対する反応の両方を調査する、適切に設計された研究が不足しています。 特に、PID の小児のサブセットにおける歯周炎の発症を決定する要因は明らかではありません。 そのような要因は、歯肉縁下微生物叢の組成、これらの細菌に対する免疫学的反応から、歯周組織の炎症反応にまで及びます。 原因となる要因をよりよく理解することは、早期の診断と治療に役立ち、罹患した子供たちの負担を軽減する可能性があります.

2. 目的と目的

   この研究の背後にある仮説は次のとおりです。

   i) 特定の微生物学的および宿主応答パラメーターが、歯周病の重症度と、好中球欠損症に苦しむ小児における早期歯喪失の関連リスクを決定します。これにより、歯を失うリスクが軽減され、将来の生活の質が向上する可能性があります。

   したがって、この研究の目的は、好中球欠損症の子供に専門的な歯周病の評価と治療を提供し、歯肉の健康に対する好中球欠損症の影響を判断し、歯周治療に対する反応を評価することです。 これにより、これらの状態に特有の新しい治療管理経路の開発が促進され、歯の保持、生活の質、全身の健康を結果的に改善する特定のケアプロトコルが必要かどうかが判断されます。

   • この調査の主な目的は次のとおりです。

     - 好中球欠損症の小児における歯周病の存在と歯周治療への反応を調査する

   • この調査の二次的な目的は次のとおりです。

     • 好中球欠損症の小児における他の歯科疾患の存在を調査する
     • 好中球欠損症の影響を受けた子供の口腔微生物学的および宿主反応パラメーターを評価すること。
3. 研究デザイン 3.1 全体的な研究計画 これは、探索的縦断研究です。 グレート オーモンド ストリート病院 (GOSH) の免疫学および血液学クリニックに通う被験者から、歯周組織に影響を与える可能性のある好中球欠損症に罹患している 50 人の子供が健康診断後に特定されます。 すべての子供は、現在歯周病学の専門トレーニングを修了している資格のある歯科医による歯科検査を受けます。 お子様は、歯肉溝液 (GCF) と歯肉縁下のプラークのサンプルも提供します。 ベースラインに続いて、必要に応じて非外科的歯周治療が提供され、参加者は追跡され、治療後最大6か月まで再検査されます。
4. 研究対象集団 4.1 参加者の選択 好中球欠損症の影響を受け、グレート オーモンド ストリート病院 (GOSH) で治療を受け、選択基準を満たす 50 人の子供が研究に参加します。 ほとんどの子供は定期的に (少なくとも 6 か月ごとに) GOSH に通い、レビュー/治療計画の予約 (Dr Ancliff または Dr Worth が診察) を行います。 対象となる可能性のある子供の保護者には、GOSH に出席する前に最初に手紙で連絡します。 すべての招待状に続いて、電話で問題について話し合い、参加の意思について問い合わせます。 可能であれば、研究への参加に関する両親の同意があれば、患者は通常のGOSH訪問と同じ日に登録してスクリーニング訪問を受けることができます（これにより、ロンドン以外に住む患者の余分な旅行を節約できます）. または、別の予約が提供されます。 すべての調査訪問は GOSH で行われます。 QMUL は、この研究のスポンサーおよび調整センターとしてのみ機能します。 .

5. 研究訪問 研究訪問には、ベースライン、非外科的歯周治療およびフォローアップが含まれます。 すべての訪問は、グレート オーモンド ストリート病院で実施されます。

   5.1 訪問 1 (スクリーニング) o インフォームドコンセント

   o 臨床および検査診断、診断時間、以前および現在の全身治療、および以前の歯科治療に関するデータの収集

   o 基本的な歯周病検査 (BPE) および齲蝕 (DMFT) および粘膜疾患の評価

   o 唾液とプラークのサンプル

   • 臨床写真
   • 治療計画 BPEスコアが1（歯肉出血）、2（歯石の存在）、3または4（歯肉ポケットの存在）であることが判明したすべての子供には、研究の治療段階に入る可能性が提供されます（訪問2以降） ）、GOSHで提供されます。 歯周病に罹患していないことが判明した子供は、希望する場合、訪問2のみGOSHで診察を受ける可能性が提供されます.

   5.2 訪問 2 (ベースラインおよび最初の治療セッション - ± 28 日) o 有害事象の記録 (AE または併用薬)

   • 歯周測定値の収集を含む完全な歯周検査（および適切な場合は歯科レントゲン写真）
   • 歯肉溝液 (GCF) サンプル
   • 歯のスケーリング、口腔衛生、研磨のセッション

   さらなる治療が必要であることが判明したすべての子供は、以下に詳述するように、GOSHでの追加の1〜4回の治療セッションに参加する必要があります。

   5.3 訪問 3A から 3D (治療、訪問 1 の 2 か月以内、1 回から 4 回の訪問) 病歴の更新、有害事象のチェック、非外科的歯周治療 (最大 4 セッション): 口腔衛生指導、歯肉上部および歯肉下デブリードマン。

   5.4 来院 4 (最後の経過観察、最後の治療来院から 6 か月後 ± 21 日) 病歴の更新、有害事象のチェック、歯科検査および歯周測定値の収集、口腔衛生指導の実施、唾液、歯肉縁下プラークおよび歯肉溝液のサンプリング、歯のスケーリングと研磨（必要な場合）。

   5.5 病歴および歯科歴 スクリーニング中に完全な病歴および歯科歴が得られ、ベースライン来院時に確認されます。 以前の医療検査と現在の治療状況に関する情報は、担当する GOSH 医師によって取得されます。 履歴には、人口統計学的背景情報、民族性、全身および歯の状態に関する情報が含まれます。

   5.6 併用薬 すべての併用薬は、研究を通じて記録されます。

   5.7 歯周検査 スクリーニング来院時に、基本的な歯周検査 (BPE) が実施されます。この検査では、歯と歯茎の間の穏やかなプロービング (インデックス歯 (UR6、UR1、UL6、LL6、LL1 および LR6 または URd、URc、ULd、LLD)) が行われます。 、LLc、LRd) を使用して、歯周病の存在を特定します。 0 (健康) から 4 (歯肉ポケット > 5mm) までの数値が、象限ごとに記録されます。 dmft/DMFT (虫歯、欠損、充填歯) 指数は、虫歯の経験を記録するために使用されます。 粘膜の状態は、潰瘍、水疱、白い斑点、斑点のある領域、および塊の存在を記録することによって調査されます。 唾液サンプルとプラークサンプルが収集されます。 ベースラインの来院時に、校正された歯科検査官がより詳細な評価を行います。これには、プロービング ポケットの深さ (PPD)、クリニカル アタッチメント レベル (CAL)、プロービング時の歯肉出血、および歯肉溝液サンプリングの評価が含まれます。プラーク レベル (簡略化された目に見えるバイオ フィルム インデックス)。

   5.8 歯科サンプリング 患者の口腔から一連のサンプルを採取します (唾液、GCF、および歯肉縁下のプラーク バイオフィルムのサンプル)。 GCF は、4 本の歯 (3 本の第一大臼歯と 1 本の切歯) の近頬側の歯肉裂け目に 4 本の紙片を静かに挿入することによって行われます。 歯肉縁下のプラークは、3 つの第一大臼歯と 1 つの第一切歯部位 (各象限に 1 つ) の基部にキュレットを穏やかに挿入した後、審査官によって収集されます。 永久臼歯がない場合は、第二乳臼歯から採取します。 4 つの歯肉縁下サンプルが一緒にプールされます。

   5.9 歯周病の定義

   歯周病検査の後、子供は次のように診断されます。

   - 健康: アタッチメントの損失なし (<2 本の非隣接歯で CAL>3mm または CAL>3mm として測定) および歯肉の炎症がない/最小限 (プロービングで <15 部位の出血として測定)

   - 歯肉炎: アタッチメントの損失なし (<2 本の非隣接歯で CAL>3mm または CAL>3mm として測定) および歯肉炎症の存在 (プロービングで 15 部位以上の出血)

   - 歯周炎: アタッチメントの喪失 (隣接していない 2 本以上の歯で CAL > 3mm として測定)

   5.10 歯科用 X 線写真 BPE コード 3 以上が検出された場合は、臨床上の必要性に応じて、Rinn ホルダーを使用したバイトウィングまたは長い円錐形の平行根尖 X 線写真 (BPE が 4 の場合はより適応) が撮影され、辺縁骨レベルが検出されます。 患者の年齢、歯の萌出段階、および乳歯、混合歯、または永久歯列の存在も考慮して、前に説明したように、歯冠骨レベルと頂端骨レベルとセメントエナメル接合部の間の距離を分析します。 X 線写真は、画像解析ソフトウェアを使用して将来の解析のためにデジタル化されます。

   5.11 非外科的歯周治療 すべての子供には、口腔衛生と歯のスケーリングと研磨のセッションが提供されます。 歯周病に罹患しているお子様には、必要に応じて歯肉縁下のデブリドマンも行い、歯周病の発症と進行の原因となる歯肉縁下のバイオフィルムを破壊することを目的としています。 これは、必要に応じて、臨床症状と子供の病状に応じて、局所麻酔と補助的な抗菌薬 (全身または局所的に歯肉下に適用) の使用を伴うことがあります。 さらに、必要に応じて、治療前に亜酸化窒素鎮静法 (NOS) を使用することもできます。 NOS は、小児歯科で広く使用されている安全な技術です。 鼻マスクを介した吸入によって投与され、行動管理技術とともに歯の不安を軽減するために使用されます. 禁忌はほとんどありません。 鼻づまりや重度の歯の不安がある患者には適していません。 NOSは、デンタルケアの提供における意識下鎮静基準のガイドラインに従って実施され、使用前に適切な臨床同意書が取得されます。

   超音波および/または手動器具の両方を使用して、歯肉および歯垢の歯肉上部および歯肉下の正確な除去が行われます。 必要な歯肉下デブリドマンは、患者の好みと実用的な考慮事項に応じて、手動（グレーシーキュレット、ヒューフレディ）および超音波を使用して、1〜4回の訪問（全口治療、半口治療、または象限治療のいずれか）で実行されます。デバイス (EMS)。 虫歯は必要に応じて治療されます（一般歯科開業医/コミュニティデンタルサービスとの共有ケア）。 治療が必要な粘膜病変のある子供には、口腔内科の専門家 (Prof. スティーブン・ポーター）。

6. データの欠落 本研究に非常に若い被験者を含めると、一部の子供のデータおよびサンプル収集が困難なため (検査またはサンプリングを望まないため)、データが欠落するリスクが生じます。 治験責任医師は、各被験者の不快感を最小限に抑えてデータとサンプルの収集を完了するよう努めます。 ただし、歯科および歯周検査が達成できない場合、被験者は研究から除外されます。 研究の主な変数結果 (BPE の収集による歯周病の存在) が記録されると、他のデータの一部が収集されなくても、被験者は分析から除外されません。 たとえば、子供が歯周プロービング (したがって BPE の収集) に耐えたが、歯垢サンプルの提供を拒否した場合、その子供は最後の訪問まで研究に含まれます。 最終的な研究分析とレポート/出版物では、欠落している可能性のあるデータと、それらが収集されなかった理由が考慮されます。

5.7 再現性 試験を開始する前に、指定された試験官がトレーニングと再現性に関する演習に参加します。 再現性演習では、試験官は PPD と REC の 5 科目を採点し、同じ日に少なくとも 15 分間間隔を空けて、同じ科目の繰り返し試験を行います。 すべての測定が完了すると、PPD 測定の検査者内再現性が評価されます。 試験官の再現性は、Bland-Altman アプローチを使用し、Lin の一致相関係数を計算することによってテストされます。 ケースの 95% で ± 2 mm 未満の再現性の係数は、許容範囲と見なされます。

5.8 実験室での分析 サンプルは、最初は分析のために -70° から -80° で保存されます。 微生物学的分析には、QMUL での 16S rRNA メタゲノムの次世代シーケンシングが含まれます。 GCFサンプルは溶出され、前述のように炎症マーカーの分析を受けます。

9. 参加者の完了と退会 9.1 退会の理由

参加者は、自分の医療を害することなく、理由の如何を問わずいつでも研究を中止する権利があることを通知されます。 治験責任医師は、以下のいずれかの理由により、参加者を治験から除外する権利も有します。

• 容認できない有害事象/病気の発生
• 参加者・保護者の希望
• プロトコル違反
• 管理上の理由
• フォローアップのために戻ってこない
• 参加者の状態の一般的または特定の変化 治験責任医師の判断で、さらなる治療が受け入れられない

9.2 完了/離脱手順 離脱の時点で、研究訪問の終了のために概説されたすべての研究手順を完了する必要があります。 参加者が研究を中止する主な理由は、CRF に記録されることです。

10. 有害事象の報告 7.1 有害事象 (AE) 有害事象には、臨床試験の任意の段階で発生する身体的徴候、症状、および/または実験室の変化によって示される、解剖学的、生理学的、または代謝機能の有害、病理学的、または意図しない変化が含まれます。研究に関連するかどうか。 これには、既存の状態または事象の悪化、併発疾患、薬物相互作用、または研究中の疾患の重大な悪化が含まれます。 すべての有害事象について、治験責任医師は、有害事象の転帰を決定し、治験依頼者またはその指定された代表者への即時通知を必要とする重篤な有害事象として分類するための基準を満たしているかどうかを評価するために、十分な情報を追求して入手する必要があります。 すべての有害事象について、研究者は有害事象の因果関係を判断するために十分な情報を入手する必要があります。

NSPT 後の臨床的に重大な症状には、通常許容範囲外の症状が含まれます (臨床医の判断による)。 これには以下が含まれます。

• 痛みや不快感が過度にまたは徐々に増加する
• 過度の腫れ
• 感染の兆候 (例: 化膿）
• 過度の出血

さらに、参加者がこれらの有害事象の結果として薬を服用したかどうかを記録します。

7.2 重大な有害事象の定義

重大な有害事象または重大な薬物有害反応とは、次のいずれかの用量での有害な医学的出来事です。

• 死に至る
• 生命を脅かす (即時の死亡リスク)
• 参加者の入院または既存の入院の延長が必要
• 永続的または重大な障害/無能力をもたらす
• 先天性異常/先天性欠損症を引き起こします。

ある事象が重要な医学的事象であるかどうかを判断するには、医学的および科学的な判断を下す必要があります。 重要な医療イベントは、すぐに生命を脅かしたり、死亡や入院につながるとは限りません。 ただし、イベントが参加者を危険にさらす可能性があり、上記の定義にリストされている他の結果のいずれかを防ぐために介入が必要になる可能性があると判断された場合、重要な医学的イベントは深刻なものとして報告する必要があります.

7.3 重篤な有害事象の報告 予期せぬ重大な有害事象（SUSAR）が疑われる場合はすべて保健当局にタイムリーに報告する必要があるため、研究者は重大と考えられる有害事象を直ちに報告することが非常に重要です。 この臨床研究の過程で発生した何らかの原因による重大な有害事象（死亡を含む）は、研究に関連するかどうかにかかわらず、直ちに研究代表者またはその指名者に報告する必要があります。

7.4 報告期間 個々の有害事象の性質、発症の日時、期間、重症度、および治療と是正治療との関係は、治験責任医師によって確立され、CRF に記録されなければなりません。 有害事象は、最初の同意書に署名した後、最後の研究訪問まで記録されます。 報告期間後に発生した深刻な有害事象は、治験薬との因果関係が疑われる場合は速やかに報告する必要があり、すべての SUSAR は解決まで追跡されます。

8 統計手順 6.1 サンプルサイズの推定 この研究では、50 人の子供 (GOSH で毎年見られる好中球欠損症の子供の数の現在の推定に基づく) の便利なサンプルが提案されています。文学の研究。 しかし、ベースラインで細菌 A.actinomycetemcomitans が歯肉縁下に存在することで、歯周治療に対する応答者と非応答者を区別できるという仮説を立てると (差 0.5 mm ± 0.5 mm の平均臨床的付着増加)、歯周治療を受ける 41 人の子供 (20% のドロップアウトを含む)治療は、この仮説を証明または反証する 80% の力を与えます。

6.2 統計分析 研究から得られたすべてのデータは匿名化され、専用のデータベースに入力されます。 分析の初期計画では、研究コホートにおける歯周病の有病率を説明します (医学的診断で割ったもの)。 適切な要約統計量は、影響を受けた被験者と影響を受けていない被験者について別々に決定されます。 影響を受ける被験者と影響を受けない被験者との間の人口統計学的および全身パラメータ（診断、現在の治療）の違いは、必要に応じて2標本t検定またはMann-Whitney検定によって評価されます。 探索的ロジスティック回帰分析を実行して、微生物学的および炎症性パラメーターの影響を検出します (例: 多くの子供が長期の抗菌療法を受けている可能性があることを考慮して、グループでの歯周病原性細菌A.actinomycetemcomitansの存在またはGCF中のサイトカイン濃度）。 治療への反応は、ベースラインでの臨床歯周パラメーターを比較することによって評価され、フォローアップは、時点を繰り返し測定するランダム効果分析によって評価されます。 これは、患者の人口統計、コンプライアンス、微生物学的および炎症性要因に関連付けられます。

7 管理要件 9.1 良好な臨床試験 試験は、適正臨床試験 (GCP) のための調和に関する国際会議 (ICH) および適切な規制要件に従って実施されます。 重要な臨床文書は、研究の有効性と収集されたデータの完全性を実証するために維持されます。 マスターファイルは、研究の開始時に作成し、研究期間中維持し、適切な規則に従って保管する必要があります。

9.2 倫理的配慮 研究は、ヘルシンキ宣言に定められた倫理原則に従って実施されます。 研究倫理委員会は、参加者の権利、安全、および福利を守るために、すべての適切な研究文書を審査します。 研究は、研究倫理委員会の承認を得たサイトでのみ実施されます。 プロトコル、インフォームド コンセント、広告 (該当する場合)、参加者に提供される書面による情報、安全性の最新情報、進捗報告、およびこれらの文書の改訂は、研究者によって研究倫理委員会に提供されます。

9.3 参加者情報およびインフォームド コンセント 最初のスクリーニング セッションおよび登録訪問中に、すべての参加者/保護者/保護者から書面によるインフォームド コンセントが取得されます。 インフォームド コンセントを取得して文書化する方法および同意の内容は、ICH-GCP および適用されるすべての規制要件に準拠します。

9.4 参加者の機密保持 参加者のプライバシーを維持するために、すべての CRF、調査レポート、および通信は、イニシャルと割り当てられた参加者番号によって参加者を識別します。 参加者の秘密は保持され、適用される法律および規制で許可されている範囲で公開されることはありません。

9.5 プロトコルの遵守 治験責任医師は、プロトコルに従って研究を実施し、研究倫理委員会および適切な規制当局による承認/好意的な意見を得る。 プロトコルの変更には、参加者への差し迫った危険を排除するために変更が必要な場合を除き、実装前に書面による研究倫理委員会の承認/好意的な意見が必要です。

9.6 試験のモニタリング GCP ガイドラインに準拠するために、治験責任医師が作成したモニタリングおよび監査手順に従います。 CRF の完全性と明確性についてのオンサイト チェック、ソース ドキュメントとのクロス チェック、および管理上の問題の明確化が実行されます。 研究は、臨床試験コーディネーターまたはその指名者によって監視されます。

9.7 症例報告フォームの記入 症例報告フォームは、研究参加者ごとに記入されます。 参加者の CRF で報告されたデータの正確性、完全性、および適時性を確保することは、研究者の責任です。 CRFデータを裏付ける情報源文書は、研究への参加者の参加を示し、研究手順の日付と詳細、有害事象、および参加者の状態を文書化する必要があります。

治験責任医師または指定された代表者は、情報が収集された後できるだけ早く、できれば治験参加者が検査、治療、またはその他の治験手順のために診察を受けるのと同じ日に、CRF ページに記入する必要があります。 未提出のエントリーは、最終審査の直後に完了する必要があります。 欠落しているすべてのデータについて説明を与える必要があります。 治験責任医師は、記録されたデータを承認するために、CRF の最後にある治験責任医師の声明に署名し、日付を記入する必要があります。

9.8 研究の早期終了 研究者が十分な合理的理由があると判断した場合、この研究は早期に終了することがあります。 研究終了の理由を文書化した書面による通知は、終了当事者によって治験責任医師に提供されます。

終了を正当化する状況には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

• 参加者に対する予想外、重大、または許容できないリスクの決定
• 許容できるレートで参加者を入力しない
• プロトコル要件への不十分な順守
• 不十分なデータ

9.9 苦情と補償

• 苦情。 研究の実施に関する苦情が発生した場合、研究対象者は NHS トラストを通じて募集されるため、ホスト NHS (Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation) の苦情ポリシーが適用されます。
• 補償 QMUL は、この臨床研究への参加によって引き起こされた損害に対する参加者からの請求に対する保険を保持しています。 参加者は、QMUL が過失であったことを証明できる場合、補償を請求できる場合があります。 ただし、この臨床研究が病院で実施されている場合、病院は引き続き臨床研究の参加者に注意を払う義務があります。 QMUL は、病院の注意義務の違反、または病院従業員の過失に対する責任を負いません。 これは、病院が NHS トラストであるかどうかに関係なく適用されます。