Untersuchung der Zahngesundheit bei Kindern mit Neutrophilen-Defekten: Eine klinische Studie (GOSH)

1. HINTERGRUND Primäre Immunschwächekrankheiten (PIDs) sind eine Gruppe seltener Erbkrankheiten, von denen schätzungsweise etwa 1 von 2.000 Kindern betroffen ist. Bei PIDs liegt ein intrinsischer Defekt des menschlichen Immunsystems vor, z. B. das Versagen, genügend Antikörper zur Bekämpfung von Infektionen zu produzieren, oder ein Versagen der zellulären Abwehr gegen Infektionen. Diese Erkrankungen manifestieren sich normalerweise früh im Leben und sind oft lebensbedrohlich. Seltenere, schwere Formen von PIDs treten im Kindesalter mit schweren Infektionen auf und sind oft mit zusätzlichen autoimmunen und entzündlichen Komplikationen verbunden. Parodontalerkrankungen sind entzündliche Erkrankungen der Gingivae (Zahnfleisch) aufgrund eines Ungleichgewichts in der Wirtsantwort auf subgingivale Bakterien und sind mit einer Zerstörung des Stützgewebes der Zähne und einem frühen Verlust der Gebiß- und Kaufunktion verbunden. Während Parodontitis und ihre nicht-destruktive Partnererkrankung Gingivitis (reversible Plaque-induzierte Zahnfleischentzündung) sehr häufig sind, scheint die Prävalenz von Parodontitis im Milchgebiss und im zweiten Lebensjahrzehnt mit 0,1 % bis 1 % sehr gering zu sein. . Diese Prävalenz steigt dramatisch bei Kindern, die von PIDs betroffen sind, bis zu dem Punkt, dass Parodontitis aufgrund einzelner Gendefekte, die die Wirtsantwort beeinflussen, wie Leukozytenadhäsionsmangel (LAD), schwere angeborene Neutropenie, zyklische Neutropenie und, als gemeinsames Merkmal syndromaler genetischer Zustände angesehen wird Chediak-Higashi-Syndrom. Kinder mit Defekten in der Aktivität der Neutrophilen scheinen aufgrund der wichtigen Verteidigungsfunktion der Neutrophilen gegen parodontopathogene Bakterien besonders anfällig für die Entwicklung einer schweren Parodontitis zu sein. In solchen Fällen sind sowohl das Milch- als auch das bleibende Gebiss betroffen, mit verheerenden Auswirkungen auf das Kauen, die Ästhetik und die Lebensqualität, auch aufgrund des Mangels an zuverlässigen restaurativen Lösungen. Darüber hinaus können orale Erkrankungen (insbesondere Parodontitis) auch eine zusätzliche systemische entzündliche Belastung für diese Personen darstellen. Dies könnte auftreten, da gezeigt wurde, dass Parodontalbakterien sogar während des normalen Zähneputzens aus entzündetem Zahnfleischgewebe in den systemischen Kreislauf gelangen, in atheromatösen Plaques und im Fruchtwasser von schwangeren Frauen gefunden wurden.

   Die Behandlung der Parodontitis beinhaltet eine unspezifische Reduktion der Bakterienlast unterhalb des Zahnfleischsaums, die durch Mundhygieneinstruktionen und nicht-chirurgische Parodontaltherapie (NSPT) erreicht wird. Fortgeschrittenere Fälle erfordern Antibiotika, chirurgische Behandlung oder Extraktionen. Bei Kindern mit PID ist das Ansprechen auf diese Behandlung sehr unterschiedlich und das Vorliegen einer Parodontitis führt häufig zu frühzeitigem Zahnverlust, was die Lebensqualität der Betroffenen zusätzlich verschlechtert. Die Aufnahme eines parodontalen Screenings wurde für die Früherkennung und Behandlung von Parodontalerkrankungen bei allen Kindern und insbesondere bei Kindern mit Neutrophilendefekten befürwortet, um ein Fortschreiten der Krankheit und Zahnverlust zu verhindern. Die meisten veröffentlichten Artikel über Parodontitis bei Kindern mit Immunschwäche sind jedoch Fallberichte oder familiäre Beobachtungen oder Übersichten. Daher fehlt es an gut konzipierten Studien, die sowohl die Prävalenz von Parodontitis als auch Munderkrankungen im Allgemeinen bei Kindern mit neutrophilen Defekten und ihr Ansprechen auf die Behandlung untersuchen. Insbesondere ist nicht klar, welche Faktoren das Auftreten von Parodontitis bei einer Untergruppe von Kindern mit PID bestimmen. Solche Faktoren können von der Zusammensetzung der subgingivalen Mikrobiota, der immunologischen Reaktion gegen diese Bakterien bis hin zur Entzündungsreaktion im Parodontium reichen. Ein besseres Verständnis der ursächlichen Faktoren kann bei der Früherkennung und Behandlung helfen und die Belastung für betroffene Kinder verringern.

2. ZIELE UND AUFGABEN

   Die Hypothesen hinter dieser Studie lauten:

   i) Spezifische mikrobiologische und Host-Response-Parameter diktieren die Schwere parodontaler Erkrankungen und das damit verbundene Risiko eines frühen Zahnverlusts bei Kindern mit Neutrophilen-Defekten ii) Eine Parodontalbehandlung bei Kindern mit Neutrophilen-Defekten und Parodontitis kann zu einer Verbesserung ihrer Mundgesundheit führen (Reduktion parodontaler Taschen und Blutungsscores), was das Risiko von Zahnverlust verringern und möglicherweise ihre zukünftige Lebensqualität verbessern würde.

   Daher besteht das Ziel dieser Studie darin, Kindern mit Neutrophilen-Defekten eine fachärztliche parodontale Beurteilung und Behandlung anzubieten, die Auswirkungen von Neutrophilen-Defekten auf die Zahnfleischgesundheit zu bestimmen und ihr Ansprechen auf eine Parodontaltherapie zu beurteilen. Dies wird die Entwicklung neuer therapeutischer Behandlungswege speziell für diese Erkrankungen erleichtern und bestimmen, ob ein Bedarf an spezifischen Pflegeprotokollen mit einer daraus resultierenden Verbesserung der Zahnretention, der Lebensqualität und der systemischen Gesundheit besteht.

   • Das primäre Ziel dieser Studie ist:

     - Untersuchung des Vorliegens einer Parodontalerkrankung und des Ansprechens auf eine Parodontalbehandlung bei Kindern, die von Neutrophilendefekten betroffen sind

   • Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

     • Untersuchung des Vorhandenseins anderer Zahnerkrankungen bei Kindern mit Neutrophilendefekten
     • Zur Beurteilung oraler mikrobiologischer und Host-Response-Parameter bei Kindern, die von Neutrophilendefekten betroffen sind.
3. STUDIENDESIGN 3.1 Gesamtstudienplan Dies ist eine explorative Längsschnittstudie. Fünfzig Kinder, die von neutrophilen Defekten betroffen sind, die möglicherweise das Parodontium beeinträchtigen, werden nach einer medizinischen Untersuchung von Probanden identifiziert, die die Kliniken für Immunologie und Hämatologie des Great Ormond Street Hospital (GOSH) besuchen. Alle Kinder werden einer zahnärztlichen Untersuchung durch einen qualifizierten Zahnarzt unterzogen, der sich in der Facharztausbildung für Parodontologie befindet. Kinder werden auch Proben von Gingiva-Crevicular-Flüssigkeit (GCF) und subgingivaler Plaque bereitstellen. Nach der Grundlinie wird bei Bedarf eine nicht-chirurgische Parodontaltherapie durchgeführt, und die Teilnehmer werden bis zu 6 Monate nach der Behandlung nachuntersucht und erneut untersucht.
4. STUDIENPOPULATION 4.1 Auswahl der Teilnehmer Fünfzig Kinder, die von Neutrophilendefekten betroffen sind und im Great Ormond Street Hospital (GOSH) behandelt werden und die Einschlusskriterien erfüllen, werden an der Studie teilnehmen. Die meisten Kinder besuchen GOSH regelmäßig (mindestens 6 Monate) zur Überprüfung/Behandlungsplanung (gesehen von Dr. Ancliff oder Dr. Worth). Die Eltern/Erziehungsberechtigten potenziell geeigneter Kinder werden vor ihrem Besuch bei GOSH zunächst schriftlich kontaktiert. Jeder Einladung folgt ein Telefonanruf, um eventuelle Probleme zu besprechen und die Bereitschaft zur Teilnahme zu erfragen. Wenn möglich, könnten die Patienten nach Zustimmung der Eltern zur Studienteilnahme am selben Tag wie ihr routinemäßiger GOSH-Besuch aufgenommen und dem Screening-Besuch unterzogen werden (dies würde zusätzliche Reisen für außerhalb Londons lebende Patienten einsparen). Alternativ wird ihnen ein anderer Termin angeboten. Alle Studienbesuche finden bei GOSH statt. QMULwill dient nur als Sponsor und Koordinierungszentrum für diese Studie. .

5. STUDIENBESUCHE Studienbesuche umfassen Basislinien, nicht-chirurgische Parodontaltherapie und Nachsorge. Alle Besuche werden im Great Ormond Street Hospital durchgeführt.

   5.1 Besuch 1 (Screening) o Einverständniserklärung

   o Erhebung von Daten zu klinischer und labordiagnostischer Diagnose, Zeitpunkt der Diagnose, vorheriger und aktueller systemischer Behandlung sowie zu etwaiger vorheriger zahnärztlicher Behandlung

   o Parodontale Grunduntersuchung (BPE) und Beurteilung von Karies (DMFT) und Schleimhauterkrankungen

   o Speichel- und Plaqueprobe

   • Klinische Fotografien
   • Behandlungsplan Allen Kindern, bei denen BPE-Werte von 1 (Zahnfleischbluten), 2 (Vorhandensein von Zahnstein), 3 oder 4 (Vorhandensein von Zahnfleischtaschen) festgestellt wurden, wird die Möglichkeit angeboten, in die Behandlungsphase der Studie einzutreten (ab Besuch 2). ), die bei GOSH bereitgestellt werden. Kindern, die nicht von Parodontalerkrankungen betroffen sind, wird die Möglichkeit angeboten, bei GOSH nur für Besuch 2 gesehen zu werden, wenn sie dies wünschen.

   5.2 Visite 2 (Baseline und erste Behandlungssitzung – ± 28 Tage) o Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen (AE oder begleitende Medikation)

   • Vollständige parodontale Untersuchung einschließlich Sammlung parodontaler Messungen (und ggf. Zahnröntgenaufnahmen)
   • Probe der Gingiva-Crevicular-Flüssigkeit (GCF).
   • Sitzung Zahnsteinentfernung, Mundhygiene und Polieren

   Alle Kinder, bei denen festgestellt wird, dass sie eine weitere Behandlung benötigen, müssen an zusätzlichen 1 bis 4 Behandlungssitzungen bei GOSH teilnehmen, wie unten beschrieben:

   5.3 Visite 3A bis 3D (Behandlung, innerhalb von 2 Monaten nach Visite 1, von 1 bis 4 Visiten) Anamnese aktualisieren, Nebenwirkungen überprüfen, nicht-operative Parodontaltherapie (maximal 4 Sitzungen): Mundhygieneinstruktionen und supra- und subgingival Débridement.

   5.4 Besuch 4 (letzte Nachuntersuchung, 6 Monate nach dem letzten Behandlungsbesuch ± 21 Tage) Aktualisierung der Krankengeschichte, Überprüfung unerwünschter Ereignisse, zahnärztliche Untersuchung und Erfassung parodontaler Messungen, Durchführung von Mundhygieneanweisungen, Probenahme von Speichel, subgingivaler Plaque und Zahnfleischtaschenflüssigkeit , Zahnskalierung und Polieren (falls erforderlich).

   5.5 Kranken- und Zahnanamnese Eine vollständige Kranken- und Zahnanamnese wird während des Screenings erhoben und während des Baseline-Besuchs bestätigt. Informationen über frühere medizinische Tests und den Status der aktuellen Behandlung werden vom behandelnden GOSH-Arzt eingeholt. Die Anamnese umfasst demografische Hintergrundinformationen, ethnische Zugehörigkeit, systemische und zahnärztliche Statusinformationen.

   5.6 Begleitmedikationen Alle Begleitmedikationen werden während der gesamten Studie aufgezeichnet.

   5.7 Parodontale Untersuchung Beim Screening-Besuch wird eine grundlegende parodontale Untersuchung (BPE) durchgeführt, die aus einer sanften Sondierung zwischen den Zähnen und dem Zahnfleisch der Indexzähne (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 und LR6 oder URd, URc, ULd, LLD) besteht ,LLc,LRd), um das Vorhandensein einer Zahnfleischerkrankung zu identifizieren. Für jeden Quadranten wird eine Zahl zwischen 0 (Gesundheit) und 4 (Zahnfleischtasche > 5 mm) aufgezeichnet. Der dmft/DMFT-Index (Decayed Missing Filled Teeth) wird zur Erfassung des Kariesbefalls verwendet. Der Schleimhautstatus wird untersucht, indem das Vorhandensein von Geschwüren, Blasen, weißen Flecken, gesprenkelten Bereichen und Massen aufgezeichnet wird. Speichelproben und Plaqueproben werden gesammelt. Beim Baseline-Besuch führt ein kalibrierter zahnärztlicher Untersucher eine detailliertere Beurteilung durch, die aus der Erfassung von Vollmundmessungen der Sondierungstaschentiefe (PPD), der klinischen Befestigungshöhe (CAL), der Zahnfleischblutung bei der Sondierung der Zahnfleischtaschenflüssigkeitsprobe und der Beurteilung besteht Plaqueniveaus (vereinfachter Index des sichtbaren Biofilms).

   5.8 Zahnprobenentnahme Eine Reihe von Proben wird aus der Mundhöhle des Patienten entnommen (Probe von Speichel, GCF und subgingivalem Plaque-Biofilm). GCF wird durch vorsichtiges Einführen von 4 Papierstreifen in die Zahnfleischspalte der mesio-bukkalen Seite von 4 Zähnen (3 erste Molaren und 1 Schneidezahn) entnommen. Subgingivale Plaque wird von den Untersuchern nach vorsichtigem Einführen einer Kürette an der Basis von 3 ersten Molaren und 1 ersten Schneidezahn (einer in jedem Quadranten) gesammelt. Falls keine bleibenden Molaren vorhanden sind, werden die Proben von den zweiten Milchmolaren entnommen. Die 4 subgingivalen Proben werden gepoolt.

   5.9 Definition der Parodontitis

   Nach der parodontalen Untersuchung werden Kinder diagnostiziert als:

   - Gesund: kein Attachmentverlust (gemessen als kein CAL>3 mm oder CAL>3 mm in <2 nicht benachbarten Zähnen) und keine/minimale Zahnfleischentzündung (gemessen als <15 Stellen, die beim Sondieren bluten)

   - Gingivitis: kein Attachmentverlust (gemessen als kein CAL>3 mm oder CAL>3 mm in <2 nicht benachbarten Zähnen) und Vorhandensein einer Zahnfleischentzündung (≥15 Stellen, die beim Sondieren bluten)

   - Parodontitis: Attachmentverlust (gemessen als CAL>3 mm bei ≥2 nicht benachbarten Zähnen)

   5.10 Zahnröntgenaufnahmen Wenn ein BPE-Code von 3 oder höher erkannt wird, werden parallele periapikale Bissflügel- oder Langkegel-Röntgenaufnahmen (indizierter für einen BPE von 4) mit Rinn-Haltern gemacht, um je nach klinischem Bedarf marginale Knochenniveaus zu erkennen. Der Abstand zwischen koronalen und apikalen Knochenniveaus und der Schmelz-Zement-Grenze wird wie zuvor beschrieben analysiert, wobei auch das Alter des Patienten, das Zahndurchbruchstadium und das Vorhandensein von Milch-, Wechsel- oder bleibenden Zähnen berücksichtigt werden. Röntgenaufnahmen werden dann für die zukünftige Analyse mit einer Bildanalysesoftware digitalisiert.

   5.11 Nicht-chirurgische Parodontalbehandlung Allen Kindern wird eine Sitzung zur Mundhygiene und Zahnsteinentfernung und -politur angeboten. Bei Kindern, die von Parodontitis betroffen sind, wird je nach Bedarf auch ein subgingivales Debridement durchgeführt, mit dem Ziel, den subgingivalen Biofilm zu zerstören, der für den Beginn und das Fortschreiten der parodontalen Pathologie verantwortlich ist. Je nach klinischem Erscheinungsbild und medizinischem Zustand des Kindes kann dies gegebenenfalls durch die Anwendung einer Lokalanästhesie und zusätzlicher antimikrobieller Mittel (systemisch oder lokal subgingival appliziert) begleitet werden. Darüber hinaus kann bei Bedarf vor der Behandlung eine Lachgas-Sedierung (NOS) eingesetzt werden. NOS ist eine sichere und weit verbreitete Technik in der Kinderzahnheilkunde. Es wird durch Inhalation über eine Nasenmaske verabreicht und wird verwendet, um Zahnarztangst zusammen mit Verhaltensmanagementtechniken zu reduzieren. Es gibt nur sehr wenige Kontraindikationen. Es ist nicht geeignet für Patienten mit verstopfter Nase oder schwerer Zahnarztangst. NOS wird gemäß den Richtlinien von Standards for Conscious Sedation in the Provision of Dental Care durchgeführt, und vor seiner Verwendung werden entsprechende klinische Einwilligungsformulare eingeholt.

   Präzise supra- und subgingivale Entfernung von Zahnstein und Zahnbelag wird sowohl mit Ultraschall- als auch mit manuellen Instrumenten durchgeführt. Das notwendige subgingivale Debridement wird in 1 bis 4 Sitzungen durchgeführt (entweder Vollmundbehandlung, Halbmundbehandlung oder quadrantenweise Behandlung), je nach Patientenpräferenz und praktischen Erwägungen, unter Verwendung von Hand (Gracey-Küretten, Hu-Friedy) und Ultraschall Geräte (EMS). Karies wird bei Bedarf behandelt (Gemeinschaftszahnarztpraxis / Gemeinschaftszahnärztlicher Dienst). Kinder mit behandlungsbedürftigen Schleimhautläsionen erhalten einen Brief für ihren BIP, in dem die Überweisung an einen kooperierenden Experten für orale Medizin (Prof. Stefan Porter).

6. Fehlende Daten Die Einbeziehung sehr junger Probanden in die vorliegende Studie birgt das Risiko fehlender Daten aufgrund der Schwierigkeit bei der Daten- und Probensammlung bei einigen Kindern (aufgrund ihrer mangelnden Bereitschaft, untersucht oder beprobt zu werden). Die Ermittler werden sich bemühen, die Daten- und Probensammlung mit minimalem Unbehagen für jeden Probanden abzuschließen. Sollten jedoch zahnärztliche und parodontale Untersuchungen nicht möglich sein, werden die Probanden aus der Studie ausgeschlossen. Sobald das wichtigste variable Ergebnis der Studie (Vorhandensein einer Parodontalerkrankung durch Erfassung von BPE) erfasst ist, wird die Person nicht von der Analyse ausgeschlossen, selbst wenn einige der anderen Daten nicht erfasst werden. Wenn beispielsweise ein Kind eine parodontale Sondierung (daher BPE-Entnahme) toleriert hat, sich jedoch weigert, eine Plaqueprobe abzugeben, wird es dennoch bis zum letzten Besuch in die Studie aufgenommen. Die endgültigen Studienanalysen und Berichte/Veröffentlichungen werden mögliche fehlende Daten und Gründe, warum sie nicht erhoben wurden, berücksichtigen.

5.7 Wiederholbarkeit Vor Beginn der Studie nimmt der benannte Prüfer an einer Schulungs- und Wiederholbarkeitsübung teil. Für die Wiederholbarkeitsübung bewertet der Prüfer 5 Fächer für PPD und REC und führt dann wiederholte Prüfungen derselben Fächer am selben Tag nach einer Trennung von mindestens 15 Minuten durch. Nach Abschluss aller Messungen wird die prüferinterne Wiederholbarkeit für PPD-Messungen bewertet. Die Reproduzierbarkeit des Untersuchers wird mit dem Bland-Altman-Ansatz und durch Berechnung des Lin-Konkordanz-Korrelationskoeffizienten getestet. Ein Wiederholbarkeitskoeffizient von weniger als ± 2 mm in 95 % der Fälle wird als akzeptabel angesehen.

5.8 Laboranalysen Für die Analyse werden die Proben zunächst bei -70° bis -80° gelagert. Die mikrobiologische Analyse umfasst die Sequenzierung der nächsten Generation des 16S-rRNA-Metagenoms bei QMUL. GCF-Proben werden eluiert und wie zuvor beschrieben einer Analyse von Entzündungsmarkern unterzogen.

9. ABSCHLUSS UND RÜCKTRITT DER TEILNEHMER 9.1 Gründe für den Rücktritt

Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass sie unbeschadet ihrer medizinischen Versorgung das Recht haben, die Studie jederzeit aus beliebigem Grund abzubrechen. Der Prüfarzt hat auch das Recht, Teilnehmer aus einem der folgenden Gründe von der Studie auszuschließen:

• Auftreten eines inakzeptablen unerwünschten Ereignisses/einer inakzeptablen Krankheit
• Anfrage des Teilnehmers/Elternteils/Erziehungsberechtigten
• Protokollverletzungen
• Administrative Gründe
• Fehlende Rückkehr zur Nachverfolgung
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen des Zustands des Teilnehmers, die nach Einschätzung des Prüfarztes für eine weitere Behandlung nicht akzeptabel sind

9.2 Abschluss-/Rücktrittsverfahren Zum Zeitpunkt des Rücktritts sollten alle für das Ende des Studienaufenthalts beschriebenen Studienverfahren abgeschlossen sein. Der Hauptgrund für das Ausscheiden eines Teilnehmers aus der Studie ist im CRF zu vermerken.

10. MELDUNG VON UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN 7.1 Unerwünschte Ereignisse (AEs) Ein unerwünschtes Ereignis umfasst jede schädliche, pathologische oder unbeabsichtigte Veränderung anatomischer, physiologischer oder metabolischer Funktionen, die durch körperliche Anzeichen, Symptome und/oder Laborveränderungen angezeigt wird, die in einer beliebigen Phase der klinischen Studie auftreten, ob mit der Studie verbunden oder nicht. Dazu gehören die Verschlimmerung vorbestehender Erkrankungen oder Ereignisse, interkurrente Erkrankungen, Arzneimittelwechselwirkungen oder die signifikante Verschlechterung der untersuchten Erkrankung. Bei allen unerwünschten Ereignissen muss der Prüfer angemessene Informationen einholen und einholen, um sowohl den Ausgang des unerwünschten Ereignisses zu bestimmen als auch zu beurteilen, ob es die Kriterien für die Einstufung als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erfüllt, das eine sofortige Benachrichtigung des Sponsors oder seines benannten Vertreters erfordert. Für alle unerwünschten Ereignisse sollte der Prüfarzt ausreichende Informationen einholen, um die Kausalität des unerwünschten Ereignisses zu bestimmen.

Zu den klinisch signifikanten Symptomen nach NSPT gehören diejenigen, die außerhalb eines normalerweise akzeptierten Bereichs liegen (wie vom Kliniker beurteilt). Dazu gehören:

• Übermäßige oder fortschreitend zunehmende Schmerzen oder Beschwerden
• Übermäßige Schwellung
• Anzeichen einer Infektion (z. Eiterung)
• Starke Blutung

Darüber hinaus erfassen wir, ob die Teilnehmer aufgrund dieser unerwünschten Ereignisse Medikamente einnehmen.

7.2 Definition von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einer beliebigen Dosis, das:

• führt zum Tod
• ist lebensbedrohlich (unmittelbare Todesgefahr)
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt des Teilnehmers oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt
• führt zu angeborener Anomalie/Geburtsfehler.

Bei der Bestimmung, ob ein Ereignis ein wichtiges medizinisches Ereignis ist, sollte medizinisches und wissenschaftliches Urteilsvermögen ausgeübt werden. Ein wichtiges medizinisches Ereignis ist möglicherweise nicht unmittelbar lebensbedrohlich und/oder führt zum Tod oder Krankenhausaufenthalt. Wenn jedoch festgestellt wird, dass das Ereignis den Teilnehmer gefährden kann und möglicherweise ein Eingreifen erforderlich ist, um eines der anderen in der Definition oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern, sollte das wichtige medizinische Ereignis als schwerwiegend gemeldet werden.

7.3 Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Da den Gesundheitsbehörden alle vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSARs) rechtzeitig gemeldet werden müssen, ist es von entscheidender Bedeutung, dass der Prüfarzt alle als schwerwiegend eingestuften unerwünschten Ereignisse unverzüglich meldet. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (einschließlich Tod) aus jedweder Ursache, die während des Verlaufs dieser klinischen Studie auftreten, unabhängig davon, ob sie mit der Studie in Zusammenhang stehen oder nicht, müssen dem Hauptprüfarzt oder seinem Beauftragten unverzüglich gemeldet werden.

7.4 Meldezeitraum Art jedes einzelnen unerwünschten Ereignisses, Datum und Uhrzeit des Auftretens, Dauer, Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung und Korrekturbehandlung müssen vom Prüfarzt festgestellt und im CRF festgehalten werden. Unerwünschte Ereignisse werden nach Unterzeichnung der ersten Einwilligungserklärung bis zum letzten Studienbesuch aufgezeichnet. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das zu irgendeinem Zeitpunkt nach dem Meldezeitraum auftritt, muss unverzüglich gemeldet werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wird, und alle SUSARs werden bis zur Auflösung weiterverfolgt.

8 STATISTISCHE VERFAHREN 6.1 Schätzung der Stichprobengröße Für diese Studie wird eine zweckmäßige Stichprobe von 50 Kindern (basierend auf der aktuellen Schätzung der Zahl der Kinder mit Neutrophilendefekten, die jährlich bei GOSH gesehen werden) vorgeschlagen, da keine formelle Power-Berechnung durchgeführt werden konnte, da eine ähnliche Stichprobe fehlte Studien in der Literatur. Unter der Hypothese, dass das subgingivale Vorhandensein des Bakteriums A.actinomycetemcomitans zu Studienbeginn zwischen Respondern und Non-Respondern auf eine Parodontalbehandlung unterscheiden könnte (Unterschied 0,5 mm ± 0,5 mm, mittlerer klinischer Attachmentgewinn), wurden 41 Kinder (einschließlich 20 % Drop-outs), die sich einer Parodontalbehandlung unterziehen, untersucht Therapie würde 80 % der Macht geben, diese Hypothese zu beweisen oder zu widerlegen.

6.2 Statistische Analyse Alle aus der Studie gewonnenen Daten werden anonymisiert und in eine spezielle Datenbank eingegeben. Der anfängliche Analyseplan beschreibt die Prävalenz parodontaler Erkrankungen in der Studienkohorte (unterteilt nach medizinischer Diagnose). Angemessene zusammenfassende Statistiken werden für betroffene und nicht betroffene Probanden getrennt ermittelt. Unterschiede in demografischen und systemischen Parametern (Diagnose, aktuelle Behandlung) zwischen betroffenen und nicht betroffenen Probanden werden je nach Bedarf mit dem t-Test bei zwei Stichproben oder dem Mann-Whitney-Test bewertet. Explorative logistische Regressionsanalysen werden durchgeführt, um den Einfluss von mikrobiologischen und entzündlichen Parametern (z.B. Vorhandensein des parodontopathogenen Bakteriums A.actinomycetemcomitans oder Zytokinkonzentrationen im GCF) bei Gruppen, wobei zu berücksichtigen ist, dass viele Kinder möglicherweise eine langfristige antimikrobielle Therapie erhalten. Das Ansprechen auf die Therapie wird durch den Vergleich klinischer parodontaler Parameter zu Beginn und bei den Nachuntersuchungen durch Zufallseffektanalyse bewertet, wobei Zeitpunkte als wiederholte Messungen herangezogen werden. Dies wird dann mit der Demographie, Compliance und mikrobiologischen und entzündlichen Faktoren der Patienten in Verbindung gebracht.

7 ADMINISTRATIVE ANFORDERUNGEN 9.1 Gute klinische Praxis Die Studie wird in Übereinstimmung mit der International Conference on Harmonisation (ICH) für gute klinische Praxis (GCP) und den entsprechenden regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Wesentliche klinische Dokumente werden aufbewahrt, um die Gültigkeit der Studie und die Integrität der gesammelten Daten nachzuweisen. Stammakten sind zu Beginn des Studiums anzulegen, für die Dauer des Studiums zu führen und nach den einschlägigen Vorschriften aufzubewahren.

9.2 Ethische Erwägungen Die Studie wird in Übereinstimmung mit den in der Deklaration von Helsinki begründeten ethischen Grundsätzen durchgeführt. Die Forschungsethikkommission überprüft alle entsprechenden Studienunterlagen, um die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer zu schützen. Die Studie wird nur an Standorten durchgeführt, an denen die Genehmigung der Forschungsethikkommission vorliegt. Das Protokoll, die Einverständniserklärung, Werbung (falls zutreffend), schriftliche Informationen für die Teilnehmer, Sicherheitsaktualisierungen, Fortschrittsberichte und alle Überarbeitungen dieser Dokumente werden der Forschungsethikkommission vom Prüfer zur Verfügung gestellt.

9.3 Teilnehmerinformationen und Einverständniserklärung Während der ersten Screening-Sitzung und des Einschreibungsbesuchs wird von allen Teilnehmern/Erziehungsberechtigten/Eltern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Methode zur Einholung und Dokumentation der Einwilligung nach Aufklärung und der Inhalt der Einwilligung entsprechen ICH-GCP und allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen.

9.4 Vertraulichkeit der Teilnehmer Um die Privatsphäre der Teilnehmer zu wahren, wird der Teilnehmer in allen CRFs, Studienberichten und Mitteilungen durch Initialen und die zugewiesene Teilnehmernummer identifiziert. Die Vertraulichkeit des Teilnehmers wird gewahrt und nicht öffentlich zugänglich gemacht, soweit dies nach den geltenden Gesetzen und Vorschriften zulässig ist.

9.5 Einhaltung des Protokolls Der Prüfer führt die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll durch und erhält die Genehmigung/befürwortende Stellungnahme der Forschungsethikkommission und der zuständigen Aufsichtsbehörde(n). Änderungen des Protokolls bedürfen vor der Umsetzung der schriftlichen Genehmigung/befürwortenden Stellungnahme der Forschungsethikkommission, es sei denn, die Änderung ist erforderlich, um eine oder mehrere unmittelbare Gefahren für die Teilnehmer zu beseitigen.

9.6 Studienüberwachung Die vom Prüfarzt entwickelten Überwachungs- und Prüfungsverfahren werden befolgt, um die GCP-Richtlinien einzuhalten. Vor-Ort-Prüfung der CRFs auf Vollständigkeit und Eindeutigkeit, Abgleich mit Quelldokumenten und Klärung administrativer Belange werden durchgeführt. Die Studie wird von einem Koordinator für klinische Studien oder seinem Beauftragten überwacht.

9.7 Ausfüllen des Fallberichtsformulars Fallberichtsformulare werden für jeden Studienteilnehmer ausgefüllt. Es liegt in der Verantwortung des Ermittlers, die Genauigkeit, Vollständigkeit und Aktualität der im CRF des Teilnehmers gemeldeten Daten sicherzustellen. Die Quelldokumentation, die die CNI-Daten unterstützt, sollte die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie angeben und die Daten und Einzelheiten der Studienverfahren, unerwünschten Ereignisse und den Status des Teilnehmers dokumentieren.

Der Prüfer oder ein benannter Vertreter sollte die CNI-Seiten so schnell wie möglich nach der Erfassung der Informationen ausfüllen, vorzugsweise am selben Tag, an dem ein Studienteilnehmer zu einer Untersuchung, Behandlung oder einem anderen Studienverfahren gesehen wird. Noch ausstehende Leistungen sind unmittelbar nach der Abschlussprüfung nachzuholen. Alle fehlenden Daten sind zu begründen. Der Prüfarzt muss die Prüfarzterklärung am Ende des CRF unterzeichnen und datieren, um die aufgezeichneten Daten zu bestätigen.

9.8 Vorzeitiger Abschluss der Studie Diese Studie kann vorzeitig beendet werden, wenn nach Ansicht des Prüfarztes ein ausreichender triftiger Grund vorliegt. Eine schriftliche Mitteilung, die den Grund für die Beendigung der Studie dokumentiert, wird dem Prüfer von der beendenden Partei zur Verfügung gestellt.

Zu den Umständen, die eine Kündigung rechtfertigen können, gehören unter anderem:

• Bestimmung eines unerwarteten, signifikanten oder inakzeptablen Risikos für die Teilnehmer
• Versäumnis, Teilnehmer zu einem akzeptablen Preis einzugeben
• Unzureichende Einhaltung der Protokollanforderungen
• Unzureichende Daten

9.9 Reklamationen und Schadensersatz

• Beschwerden. Im Falle einer Beschwerde über die Durchführung der Studie sollten die Beschwerderichtlinien des gastgebenden NHS – Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation – gelten, da die Forschungsperson über einen NHS Trust rekrutiert wird.
• Entschädigung QMUL ist gegen Ansprüche von Teilnehmern wegen Schäden versichert, die durch ihre Teilnahme an dieser klinischen Studie verursacht wurden. Teilnehmende können Schadensersatz verlangen, wenn sie QMUL nachweisen können, dass sie fahrlässig gehandelt haben. Wird diese klinische Studie jedoch in einem Krankenhaus durchgeführt, so bleibt das Krankenhaus gegenüber dem Teilnehmer der klinischen Studie weiterhin zur Fürsorge verpflichtet. QMUL übernimmt keine Haftung für Verletzungen der Sorgfaltspflicht des Krankenhauses oder Fahrlässigkeit von Krankenhausmitarbeitern. Dies gilt unabhängig davon, ob das Krankenhaus ein NHS Trust ist oder nicht.