Onderzoek naar tandheelkundige gezondheid bij kinderen met neutrofieldefecten: een klinische studie (GOSH)

1. ACHTERGROND Primaire immunodeficiëntieziekten (PID's) zijn een groep zeldzame erfelijke aandoeningen die naar schatting ongeveer 1 op de 2.000 kinderen treffen. Bij PID's is er een intrinsiek defect in het menselijke immuunsysteem, zoals het niet produceren van voldoende antilichamen om infecties te bestrijden, of het falen van de cellulaire afweer tegen infectie. Deze aandoeningen manifesteren zich meestal vroeg in het leven en zijn vaak levensbedreigend. Zeldzamere, ernstige vormen van PID's aanwezig in de kindertijd met ernstige infecties en worden vaak geassocieerd met aanvullende auto-immuun- en inflammatoire complicaties. Parodontitis is een ontstekingsziekte van de gingivae (tandvlees) als gevolg van een onevenwichtigheid in de reactie van de gastheer op subgingivale bacteriën en gaat gepaard met vernietiging van de ondersteunende weefsels van de tanden en vroegtijdig verlies van het gebit en de kauwfunctie. Hoewel parodontitis en zijn niet-destructieve partneraandoening, gingivitis (reversibele tandplak-geïnduceerde tandvleesontsteking), zeer vaak voorkomen, lijkt de prevalentie van parodontitis in het melkgebit en in het tweede levensdecennium erg laag, variërend van 0,1% tot 1% . Deze prevalentie neemt dramatisch toe bij kinderen met PID's, tot het punt dat parodontitis wordt beschouwd als een veelvoorkomend kenmerk van syndromale genetische aandoeningen als gevolg van enkelvoudige gendefecten die de respons van de gastheer beïnvloeden, zoals leukocytadhesiedeficiëntie (LAD), ernstige congenitale neutropenie, cyclische neutropenie en Chediak-Higashi-syndroom. Kinderen met defecten in de activiteit van neutrofielen lijken bijzonder vatbaar voor het ontwikkelen van ernstige parodontitis, vanwege de belangrijke afweerfunctie van neutrofielen tegen parodontopathogene bacteriën. In dergelijke gevallen worden zowel het primaire als het blijvende gebit aangetast, met verwoestende gevolgen voor het kauwen, de esthetiek en de levenskwaliteit, mede door het ontbreken van betrouwbare restauratieve oplossingen. Bovendien kunnen orale ziekten (in het bijzonder parodontitis) ook een extra systemische ontstekingsbelasting vormen voor deze patiënten. Dit kan gebeuren omdat is aangetoond dat parodontale bacteriën de systemische circulatie binnendringen vanuit ontstoken tandvlees, zelfs tijdens normaal tandenpoetsen, zijn aangetroffen in atheromateuze plaques en in het vruchtwater van zwangere vrouwen.

   De behandeling van parodontitis omvat een niet-specifieke vermindering van de bacteriële belasting onder de tandvleesrand, bereikt door instructies voor mondhygiëne en niet-chirurgische parodontale therapie (NSPT). Meer geavanceerde gevallen hebben antibiotica, chirurgische behandeling of extracties nodig. Bij kinderen met PID is de respons op deze behandeling zeer variabel en de aanwezigheid van parodontitis leidt vaak tot vroegtijdig tandverlies, wat bijdraagt ​​aan de slechte kwaliteit van leven van de patiënten. Er wordt gepleit voor de integratie van parodontale screening voor een vroege diagnose en behandeling van parodontitis bij alle kinderen en in het bijzonder voor kinderen met neutrofieldefecten, om ziekteprogressie en tandverlies te voorkomen. De meeste gepubliceerde artikelen over parodontitis bij kinderen met immunodeficiënties zijn echter casusrapporten of familiale observaties of beoordelingen. Daarom is er een gebrek aan goed opgezette onderzoeken naar zowel de prevalentie van parodontitis als orale aandoeningen in het algemeen bij kinderen met neutrofiele defecten en hun reactie op de behandeling. Het is met name niet duidelijk welke factoren bepalend zijn voor het ontstaan ​​van parodontitis bij een subgroep van kinderen met PID. Dergelijke factoren kunnen variëren van de samenstelling van de subgingivale microbiota, de immunologische reactie tegen deze bacteriën, tot de ontstekingsreactie in het parodontium. Een beter begrip van de oorzakelijke factoren kan helpen bij een vroege diagnose en behandeling, waardoor de last voor getroffen kinderen wordt verminderd.

2. DOELEN EN DOELSTELLINGEN

   De hypothesen achter dit onderzoek zijn dat:

   i) Specifieke microbiologische parameters en responsparameters van de gastheer bepalen de ernst van parodontitis en het daarmee samenhangende risico op vroeg tandverlies bij kinderen met neutrofieldefecten ii) Parodontale behandeling bij kinderen met neutrofieldefecten en parodontitis kan leiden tot een verbetering van hun mondgezondheid (vermindering van parodontale pockets en bloedingsscores), wat hun risico op tandverlies zou verminderen en mogelijk hun toekomstige kwaliteit van leven zou verbeteren.

   Daarom is het doel van deze studie om gespecialiseerde parodontale beoordeling en behandeling aan te bieden aan kinderen met neutrofieldefecten, om de impact van neutrofieldefecten op de gezondheid van het tandvlees te bepalen en om hun reactie op parodontale therapie te beoordelen. Dit zal de ontwikkeling van nieuwe therapeutische behandelingsroutes die specifiek zijn voor deze aandoeningen vergemakkelijken, en zal bepalen of er behoefte is aan specifieke zorgprotocollen met als gevolg een verbetering van het behoud van tanden, de kwaliteit van leven en de systemische gezondheid.

   • Het primaire doel van deze studie is:

     - Onderzoek naar de aanwezigheid van parodontitis en respons op parodontale behandeling bij kinderen met neutrofieldefecten

   • De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:

     • Onderzoek naar de aanwezigheid van andere tandheelkundige aandoeningen bij kinderen met neutrofieldefecten
     • Om orale microbiologische en gastheerresponsparameters te beoordelen bij kinderen met neutrofieldefecten.
3. STUDIEOPZET 3.1 Globaal studieplan Dit is een verkennend longitudinaal onderzoek. Vijftig kinderen die getroffen zijn door neutrofieldefecten die mogelijk het parodontium aantasten, zullen na een medisch onderzoek worden geïdentificeerd van proefpersonen die de immunologie- en hematologieklinieken van het Great Ormond Street Hospital (GOSH) bezoeken. Alle kinderen ondergaan een tandheelkundig onderzoek door een gekwalificeerde tandarts die momenteel een specialistische opleiding in parodontologie volgt. Kinderen zullen ook monsters van gingivale creviculaire vloeistof (GCF) en subgingivale plaque verstrekken. Na de basislijn zal indien nodig niet-chirurgische parodontale therapie worden gegeven en zullen de deelnemers tot 6 maanden na de behandeling worden opgevolgd en opnieuw worden onderzocht.
4. ONDERZOEKSBEVOLKING 4.1 Selectie van deelnemers Vijftig kinderen met neutrofieldefecten die worden verzorgd in het Great Ormond Street Hospital (GOSH) en die voldoen aan de inclusiecriteria zullen deelnemen aan het onderzoek. De meeste kinderen gaan regelmatig (minstens 6-maandelijks) naar GOSH voor afspraken voor beoordeling/behandelingsplanning (gezien door Dr. Ancliff of Dr. Worth). De ouders/verzorgers van potentieel geschikte kinderen zullen in eerste instantie per brief gecontacteerd worden voorafgaand aan hun aanwezigheid bij GOSH. Elke uitnodiging wordt gevolgd door een telefoongesprek om eventuele problemen en vragen over de bereidheid om deel te nemen te bespreken. Indien mogelijk, na instemming van de ouders over deelname aan de studie, kunnen patiënten worden ingeschreven en het screeningbezoek ondergaan op dezelfde dag als hun routinematige GOSH-bezoek (dit zou extra reizen besparen voor patiënten die buiten Londen wonen). Als alternatief wordt hen een andere afspraak aangeboden. Alle studiebezoeken vinden plaats bij GOSH. QMULwill dient alleen als sponsor en coördinerend centrum voor deze studie. .

5. STUDIEBEZOEKEN Studiebezoeken omvatten baseline, niet-chirurgische parodontale therapie en follow-ups. Alle bezoeken zullen worden uitgevoerd in het Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Bezoek 1 (Screening) o Geïnformeerde toestemming

   o Verzameling van gegevens over klinische en laboratoriumdiagnose, tijdstip van diagnose, vorige en huidige systemische behandeling en over eventuele eerdere tandheelkundige behandelingen

   o Basis parodontaal onderzoek (BPE) en beoordeling van cariës (DMFT) en slijmvliesaandoeningen

   o Speeksel- en plaquemonster

   • Klinische foto's
   • Behandelplan Alle kinderen met BPE-scores 1 (tandvleesbloeding), 2 (aanwezigheid van tandsteen), 3 of 4 (aanwezigheid van tandvleespockets) krijgen de mogelijkheid om in de behandelfase van het onderzoek te komen (vanaf bezoek 2 ), die zal worden verstrekt bij GOSH. Kinderen die geen parodontitis hebben, krijgen de mogelijkheid om alleen voor bezoek 2 bij GOSH te worden gezien, als ze dat willen.

   5.2 Bezoek 2 (Baseline en eerste behandelingssessie - ± 28 dagen) o Registratie van eventuele bijwerkingen (AE of gelijktijdige medicatie)

   • Volledig parodontaal onderzoek inclusief verzameling van parodontale metingen (en tandheelkundige röntgenfoto's indien van toepassing)
   • Gingivale creviculaire vloeistof (GCF) monster
   • Sessie van tanden schalen, mondhygiëne en polijsten

   Alle kinderen die verdere behandeling nodig hebben, moeten 1 tot 4 extra behandelingssessies bij GOSH bijwonen, zoals hieronder beschreven:

   5.3 Bezoek 3A t/m 3D (behandeling, binnen 2 maanden na bezoek 1, van 1 naar 4 bezoeken) Update medische voorgeschiedenis, check bijwerkingen, niet-chirurgische parodontale therapie (maximaal 4 sessies): instructies mondhygiëne en supra- en subgingivale debridement.

   5.4 Bezoek 4 (laatste controle, 6 maanden na laatste behandelingsbezoek ± 21 dagen) Actualiseren van medische voorgeschiedenis, controleren van bijwerkingen, tandheelkundig onderzoek en verzameling van parodontale metingen, uitvoeren van instructies voor mondhygiëne, afnemen van speeksel, subgingivale plaque en gingivale creviculaire vloeistof , tanden schalen en polijsten (indien nodig).

   5.5 Medische en tandheelkundige anamnese Een volledige medische en tandheelkundige anamnese wordt verkregen tijdens de screening en bevestigd tijdens het basisbezoek. Informatie over eerdere medische tests en de status van de huidige behandeling zal worden verkregen door de behandelende GOSH-arts. De geschiedenissen omvatten demografische achtergrondinformatie, etniciteit, systemische en tandheelkundige statusinformatie.

   5.6 Gelijktijdige medicatie Alle gelijktijdige medicatie wordt tijdens het onderzoek geregistreerd.

   5.7 Parodontaal onderzoek Bij het screeningsbezoek wordt een Basis Parodontaal Onderzoek (BPE) uitgevoerd, bestaande uit zacht sonderen tussen tanden en tandvlees op wijstanden (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 en LR6 of URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) om de aanwezigheid van tandvleesaandoeningen te identificeren. Voor elk kwadrant wordt een getal tussen 0 (gezondheid) en 4 (gingivale pocket>5 mm) genoteerd. De dmft/DMFT-index (rotte ontbrekende gevulde tanden) wordt gebruikt voor het vastleggen van cariëservaring. Mucosale status zal worden onderzocht door de aanwezigheid van zweren, blaren, witte vlekken, gespikkelde gebieden en massa's vast te leggen. Speekselmonsters en tandplakmonsters worden verzameld. Bij het basisbezoek zal een gekalibreerde tandheelkundige onderzoeker een meer gedetailleerde beoordeling uitvoeren, bestaande uit het verzamelen van metingen van de volledige mondholte van de sondeerpocketdiepte (PPD), het klinische hechtingsniveau (CAL), bloeding van het tandvlees bij het sonderen van gingivale creviculaire vloeistofmonsters en beoordeling van plaqueniveaus (vereenvoudigde zichtbare biofilmindex).

   5.8 Tandheelkundige monstername Er wordt een reeks monsters genomen uit de mondholte van de patiënt (monster van speeksel, GCF en subgingivale plaque biofilm). GCF wordt genomen door voorzichtig 4 papieren stroken in de gingivale spleet van het mesiobuccale aspect van 4 tanden (3 eerste molaren en 1 snijtand) te brengen. Subgingivale plaque wordt door de onderzoekers verzameld na voorzichtig inbrengen van een curette aan de basis van 3 eerste molaren en 1 eerste snijtand (één in elk kwadrant). Bij afwezigheid van blijvende kiezen worden de monsters genomen van de tweede melkmolaren. De 4 subgingivale monsters worden samengevoegd.

   5.9 Definitie van parodontitis

   Na het parodontaal onderzoek wordt bij kinderen de volgende diagnose gesteld:

   - Gezond: geen aanhechtingsverlies (gemeten als geen CAL>3 mm of CAL>3 mm in <2 niet-aangrenzende tanden) en geen/minimale tandvleesontsteking (gemeten als <15 plaatsen bloeden bij sonderen)

   - Gingivitis: geen aanhechtingsverlies (gemeten als geen CAL>3 mm of CAL>3 mm in <2 niet-aangrenzende tanden) en aanwezigheid van tandvleesontsteking (≥15 plaatsen bloeden bij sonderen)

   - Parodontitis: verlies van aanhechting (gemeten als CAL>3 mm in ≥2 niet-aangrenzende tanden)

   5.10 Tandheelkundige röntgenfoto's Als een BPE-code 3 of hoger wordt gedetecteerd, zullen bite-wings of long cone parallelle periapicale röntgenfoto's (meer geïndiceerd voor een BPE van 4) met behulp van Rinn-houders worden genomen om marginale botniveaus te detecteren, afhankelijk van de klinische behoeften. De afstand tussen coronale en apicale botniveaus en cement-glazuurovergang zal worden geanalyseerd zoals eerder beschreven, ook rekening houdend met de leeftijd van de patiënt, het stadium van doorbraak van de tanden en de aanwezigheid van primair, gemengd of permanent gebit. Röntgenfoto's worden vervolgens gedigitaliseerd voor toekomstige analyse met behulp van software voor beeldanalyse.

   5.11 Niet-chirurgische parodontale behandeling Alle kinderen krijgen een sessie mondhygiëne en tandsteenverwijdering en -poets aangeboden. Voor kinderen met parodontitis zal ook subgingivaal debridement worden uitgevoerd naar behoefte, met als doel de subgingivale biofilm die verantwoordelijk is voor het ontstaan ​​en de progressie van de parodontale pathologie te doorbreken. Dit kan, indien nodig, gepaard gaan met het gebruik van lokale anesthesie en aanvullende antimicrobiële middelen (systemisch of lokaal subgingivaal aangebracht), afhankelijk van de klinische presentatie en de medische toestand van het kind. Bovendien kan, indien nodig, voorafgaand aan de behandeling lachgassedatie (NOS) worden gebruikt. NOS is een veilige en veelgebruikte techniek in de kindertandheelkunde. Het wordt toegediend door inademing via een neusmasker en wordt gebruikt om tandartsangst te verminderen, samen met technieken voor gedragsbeheersing. Er zijn zeer weinig contra-indicaties. Het is niet geschikt voor patiënten met verstopte neus of ernstige tandartsangst. NOS zal worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van Standards for Conscious Sedation in the Provision of Dental Care en passende klinische toestemmingsformulieren zullen worden verkregen voordat het wordt gebruikt.

   Nauwkeurige supra- en subgingivale verwijdering van tandsteen en tandplak zal zowel met ultrasone als met manuele instrumenten worden uitgevoerd. Het noodzakelijke subgingivale debridement zal worden uitgevoerd in 1 tot 4 bezoeken (ofwel volledige mondbehandeling, halve mondbehandeling of kwadrantgewijze behandeling), afhankelijk van de voorkeur van de patiënt en praktische overwegingen, met behulp van handmatige (Gracey-curettes, Hu-Friedy) en ultrasone apparaten (EMS). Cariës wordt indien nodig behandeld (gedeelde zorg met de algemene tandartsen / openbare tandheelkundige diensten). Kinderen met mucosale laesies die behandeling nodig hebben, krijgen een brief voor hun BBP waarin wordt voorgesteld om door te verwijzen naar een samenwerkende expert in orale geneeskunde (prof. Stephan Porter).

6. Ontbrekende gegevens De opname van zeer jonge proefpersonen in de huidige studie introduceert het risico van ontbrekende gegevens, vanwege de moeilijkheid bij het verzamelen van gegevens en monsters bij sommige kinderen (vanwege hun onwil om onderzocht of bemonsterd te worden). De onderzoekers zullen ernaar streven om de gegevens- en monsterverzameling te voltooien met minimaal ongemak voor elke proefpersoon. Mocht tandheelkundig en parodontaal onderzoek echter niet haalbaar zijn, dan worden de proefpersonen uit het onderzoek gehaald. Zodra de belangrijkste variabele uitkomst van het onderzoek (aanwezigheid van parodontitis door middel van verzameling van BPE) is geregistreerd, wordt de proefpersoon niet uitgesloten van analyse, zelfs als sommige van de andere gegevens niet worden verzameld. Als een kind bijvoorbeeld parodontale sondering verdroeg (vandaar verzameling van BPE) maar weigert een tandplakmonster af te staan, zal hij/zij tot het laatste bezoek nog steeds in het onderzoek worden opgenomen. Bij de uiteindelijke onderzoeksanalyses en het rapport/de publicaties zal rekening worden gehouden met mogelijk ontbrekende gegevens en de redenen waarom deze niet zijn verzameld.

5.7 Herhaalbaarheid Voorafgaand aan de start van het onderzoek neemt de aangewezen examinator deel aan een training en herhaalbaarheidsoefening. Voor de herhaalbaarheidsoefening scoort de examinator 5 proefpersonen voor PPD en REC en voert vervolgens herhaalde onderzoeken uit van dezelfde proefpersonen op dezelfde dag met een tussenpoos van ten minste 15 minuten. Na voltooiing van alle metingen wordt de herhaalbaarheid binnen de onderzoeker voor PPD-metingen beoordeeld. De reproduceerbaarheid van de onderzoeker zal worden getest met behulp van de Bland-Altman-benadering en door Lin's concordantiecorrelatiecoëfficiënt te berekenen. Een herhaalbaarheidscoëfficiënt van minder dan ± 2 mm in 95% van de gevallen wordt als aanvaardbaar beschouwd.

5.8 Laboratoriumanalyses Monsters worden in eerste instantie opgeslagen bij -70° tot -80° voor analyse. Microbiologische analyse omvat de volgende generatie sequencing van het 16S rRNA-metagenoom bij QMUL. GCF-monsters worden geëlueerd en ondergaan analyse van ontstekingsmarkers zoals eerder beschreven.

9. VOLTOOIING EN HERROEPING VAN DEELNEMERS 9.1Redenen voor herroeping

Deelnemers zullen worden geïnformeerd dat ze het recht hebben om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek, zonder afbreuk te doen aan hun medische zorg. De onderzoeker heeft ook het recht om deelnemers uit het onderzoek terug te trekken om een ​​van de volgende redenen:

• Het optreden van een onaanvaardbare bijwerking/ziekte
• Aanvraag deelnemer/ouder/voogd
• Protocolschendingen
• Administratieve redenen
• Niet terugkomen voor follow-up
• Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de Deelnemer die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar zijn voor verdere behandeling

9.2 Procedures voor voltooiing/terugtrekking Op het moment van terugtrekking moeten alle voor het einde van het studiebezoek uiteengezette onderzoeksprocedures zijn voltooid. De belangrijkste reden voor de terugtrekking van een deelnemer uit het onderzoek moet op het CRF worden vermeld.

10. RAPPORTAGE VAN BIJWERKINGEN 7.1 Bijwerkingen (AE's) Een bijwerking omvat elke schadelijke, pathologische of onbedoelde verandering in anatomische, fysiologische of metabolische functies zoals aangegeven door fysieke tekenen, symptomen en/of laboratoriumveranderingen die zich voordoen in een fase van de klinische studie, al dan niet verbonden aan de studie. Dit omvat exacerbatie van reeds bestaande aandoeningen of gebeurtenissen, intercurrente ziekten, geneesmiddelinteractie of de significante verslechtering van de ziekte die wordt bestudeerd. Voor alle ongewenste voorvallen moet de onderzoeker voldoende informatie zoeken en verkrijgen om zowel de afloop van de bijwerking te bepalen als om te beoordelen of deze voldoet aan de criteria voor classificatie als een ernstige bijwerking waarvoor onmiddellijke kennisgeving aan de sponsor of zijn aangewezen vertegenwoordiger vereist is. Voor alle ongewenste voorvallen dient de onderzoeker voldoende informatie te verkrijgen om de oorzakelijkheid van de bijwerking vast te stellen.

Klinisch significante symptomen na NSPT omvatten symptomen die buiten een normaal geaccepteerd bereik vallen (zoals beoordeeld door de arts). Dit omvat:

• Overmatige of geleidelijk toenemende pijn of ongemak
• Overmatige zwelling
• Tekenen van infectie (bijv. ettering)
• Enorm bloeden

Bovendien zullen we registreren of de deelnemers medicijnen gebruiken als gevolg van deze bijwerkingen.

7.2 Definitie van ernstige ongewenste voorvallen

Een ernstige bijwerking of ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis bij elke dosis die:

• resulteert in de dood
• levensbedreigend is (onmiddellijke kans op overlijden)
• ziekenhuisopname van de deelnemer of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
• resulteert in een aangeboren afwijking/geboorteafwijking.

Om te bepalen of een gebeurtenis een belangrijke medische gebeurtenis is, moet medisch en wetenschappelijk oordeel worden uitgeoefend. Een belangrijke medische gebeurtenis is mogelijk niet direct levensbedreigend en/of leidt tot overlijden of ziekenhuisopname. Als echter wordt vastgesteld dat de gebeurtenis de deelnemer in gevaar kan brengen en er mogelijk moet worden ingegrepen om een ​​van de andere in de bovenstaande definitie vermelde uitkomsten te voorkomen, moet de belangrijke medische gebeurtenis als ernstig worden gemeld.

7.3 Melding van ernstige ongewenste voorvallen Vanwege de noodzaak om alle vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's) tijdig aan de gezondheidsautoriteiten te melden, is het van vitaal belang dat de onderzoeker alle ongewenste voorvallen die als ernstig kunnen worden beschouwd, onmiddellijk meldt. Elke ernstige bijwerking (inclusief overlijden) als gevolg van welke oorzaak dan ook, die zich voordoet in de loop van deze klinische studie, al dan niet gerelateerd aan de studie, moet onmiddellijk worden gemeld aan de hoofdonderzoeker of de door hem aangewezen persoon.

7.4 Rapportageperiode De aard van elke individuele bijwerking, datum en tijd van ontstaan, duur, ernst en relatie tot behandeling en correctieve behandeling moeten door de onderzoeker worden vastgesteld en in het CRF worden vastgelegd. Bijwerkingen worden geregistreerd na ondertekening van het eerste toestemmingsformulier tot aan het laatste studiebezoek. Elke ernstige bijwerking die zich op enig moment na de rapportageperiode voordoet, moet onmiddellijk worden gemeld als er een oorzakelijk verband met het onderzoeksproduct wordt vermoed en alle SUSAR's zullen worden opgevolgd totdat ze zijn opgelost.

8 STATISTISCHE PROCEDURES 6.1 Schatting van de steekproefomvang Een gemakssteekproef van 50 kinderen (gebaseerd op de huidige schatting van het aantal kinderen met neutrofieldefecten dat jaarlijks bij GOSH wordt gezien) wordt voorgesteld voor deze studie, aangezien er geen formele powerberekening kon worden uitgevoerd vanwege het ontbreken van vergelijkbare studies in de literatuur. Echter, in de hypothese dat subgingivale aanwezigheid van bacterie A.actinomycetemcomitans bij baseline een onderscheid zou kunnen maken tussen responders en non-responders op parodontale behandeling (verschil 0,5 mm ± 0,5 mm gemiddelde klinische hechtingswinst), 41 kinderen (inclusief 20% drop-outs) die parodontale therapie zou 80% kracht geven om deze hypothese te bewijzen of te weerleggen.

6.2 Statistische analyse Alle gegevens afkomstig van het onderzoek worden geanonimiseerd en ingevoerd in een speciale database. Het initiële analyseplan beschrijft de prevalentie van parodontitis in het studiecohort (verdeeld naar medische diagnose). Geschikte samenvattende statistieken zullen afzonderlijk worden bepaald voor getroffen en niet-getroffen proefpersonen. Verschillen in demografische en systemische parameters (diagnose, huidige behandeling) tussen aangedane en niet-aangedane proefpersonen zullen worden beoordeeld met de two-sample t-test of de Mann-Whitney-test, naargelang het geval. Exploratieve logistische regressieanalyses zullen worden uitgevoerd om het effect van microbiologische en inflammatoire parameters (bijv. aanwezigheid van parodontopathogene bacterie A.actinomycetemcomitans of cytokineconcentraties in de GCF) op groepen, rekening houdend met het feit dat veel kinderen mogelijk langdurig antimicrobiële therapie ondergaan. De respons op de therapie zal worden beoordeeld door klinische parodontale parameters bij baseline en follow-ups te vergelijken door middel van willekeurige effectenanalyse, waarbij tijdstippen als herhaalde metingen worden genomen. Dit wordt vervolgens gekoppeld aan de demografische gegevens, therapietrouw en microbiologische en ontstekingsfactoren van de patiënt.

7 ADMINISTRATIEVE VEREISTEN 9.1 Goede klinische praktijken Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH) voor Goede Klinische Praktijken (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten. Essentiële klinische documenten zullen worden bijgehouden om de validiteit van het onderzoek en de integriteit van de verzamelde gegevens aan te tonen. Masterdossiers moeten aan het begin van de studie worden aangelegd, gedurende de duur van de studie worden bijgehouden en worden bewaard volgens de toepasselijke voorschriften.

9.2 Ethische overwegingen Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die zijn vastgelegd in de Verklaring van Helsinki. De Research Ethics Committee zal alle relevante onderzoeksdocumentatie beoordelen om de rechten, veiligheid en het welzijn van de deelnemers te waarborgen. Het onderzoek zal alleen worden uitgevoerd op locaties waar de goedkeuring van de Research Ethics Committee is verkregen. Het protocol, geïnformeerde toestemming, advertenties (indien van toepassing), schriftelijke informatie die aan de deelnemers wordt gegeven, veiligheidsupdates, voortgangsrapporten en eventuele herzieningen van deze documenten worden door de onderzoeker aan de Onderzoeksethische Commissie verstrekt.

9.3 Deelnemersinformatie en geïnformeerde toestemming Tijdens de eerste screeningsessie en het inschrijvingsbezoek wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van alle deelnemers/verzorgers/ouders. De methode voor het verkrijgen en documenteren van de geïnformeerde toestemming en de inhoud van de toestemming zullen voldoen aan ICH-GCP en alle toepasselijke wettelijke vereisten.

9.4 Vertrouwelijkheid van de deelnemer Om de privacy van de deelnemer te behouden, zullen alle CRF's, onderzoeksrapporten en mededelingen de deelnemer identificeren door middel van initialen en het toegewezen deelnemernummer. De vertrouwelijkheid van de deelnemer zal worden gehandhaafd en zal niet openbaar worden gemaakt voor zover toegestaan ​​door de toepasselijke wet- en regelgeving.

9.5 Protocolnaleving De onderzoeker zal het onderzoek uitvoeren in overeenstemming met het protocol en krijgt goedkeuring/gunstig advies van de Onderzoeksethische Commissie en de bevoegde regelgevende autoriteit(en). Wijzigingen in het protocol vereisen schriftelijke goedkeuring/gunstig advies van de Onderzoeksethische Commissie voorafgaand aan de implementatie, behalve wanneer de wijziging nodig is om een ​​onmiddellijk gevaar voor deelnemers weg te nemen.

9.6 Onderzoeksmonitoring Monitoring- en auditingprocedures ontwikkeld door de onderzoeker zullen worden gevolgd om te voldoen aan de GCP-richtlijnen. Controle ter plaatse van de CRF's op volledigheid en duidelijkheid, kruiscontrole met brondocumenten en verduidelijking van administratieve zaken zullen worden uitgevoerd. De studie zal worden gecontroleerd door een coördinator van de klinische proef of een door hem aangewezen persoon.

9.7 Invullen van het casusrapportformulier Casusrapportageformulieren zullen worden ingevuld voor elke deelnemer aan het onderzoek. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om te zorgen voor de juistheid, volledigheid en tijdigheid van de gegevens die worden gerapporteerd in het CRF van de deelnemer. Brondocumentatie die de CRF-gegevens ondersteunt, moet de deelname van de deelnemer aan het onderzoek aangeven en moet de data en details van onderzoeksprocedures, bijwerkingen en de status van de deelnemer documenteren.

De onderzoeker of aangewezen vertegenwoordiger moet de CRF-pagina's zo snel mogelijk invullen nadat de informatie is verzameld, bij voorkeur op dezelfde dag dat een studiedeelnemer wordt gezien voor een onderzoek, behandeling of enige andere studieprocedure. Eventuele openstaande inzendingen dienen direct na het afsluitend examen te worden ingevuld. Voor alle ontbrekende gegevens dient een verklaring te worden gegeven. De onderzoeker moet de Onderzoekersverklaring aan het einde van het CRF ondertekenen en dateren om de geregistreerde gegevens te onderschrijven.

9.8 Voortijdige beëindiging van het onderzoek Dit onderzoek kan voortijdig worden beëindigd, indien er naar het oordeel van de onderzoeker voldoende gegronde reden is. Een schriftelijke kennisgeving, waarin de reden voor het beëindigen van de studie wordt gedocumenteerd, wordt door de beëindigende partij aan de onderzoeker verstrekt.

Omstandigheden die beëindiging kunnen rechtvaardigen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

• Bepaling van onverwacht, aanzienlijk of onaanvaardbaar risico voor deelnemers
• Het niet invoeren van deelnemers tegen een acceptabel tarief
• Onvoldoende naleving van protocolvereisten
• Niet genoeg data

9.9 Klachten en vrijwaring

• Klachten. In het geval van een klacht over de uitvoering van het onderzoek, moet het klachtenbeleid van de ontvangende NHS - Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - van toepassing zijn, aangezien de onderzoekspersoon wordt geworven via een NHS Trust.
• Vrijwaring QMUL is verzekerd tegen claims van deelnemers voor schade veroorzaakt door hun deelname aan deze klinische studie. Deelnemers kunnen mogelijk een schadevergoeding eisen als ze kunnen bewijzen dat QMUL nalatig is geweest. Indien deze klinische studie echter in een ziekenhuis wordt uitgevoerd, blijft het ziekenhuis een zorgplicht hebben ten opzichte van de deelnemer aan de klinische studie. QMUL aanvaardt geen aansprakelijkheid voor enige schending van de zorgplicht van het ziekenhuis, of enige nalatigheid van ziekenhuismedewerkers. Dit is van toepassing ongeacht of het ziekenhuis een NHS Trust is of niet.