Investigação da Saúde Bucal em Crianças com Defeitos Neutrófilos: Um Estudo Clínico (GOSH)

1. ANTECEDENTES As doenças de imunodeficiência primária (PIDs) são um grupo de distúrbios hereditários raros que se estima afetarem aproximadamente 1 em 2.000 crianças. Nas IDPs existe um defeito intrínseco no sistema imunológico humano, como uma falha na produção de anticorpos suficientes para combater a infecção ou uma falha nas defesas celulares contra a infecção. Essas condições geralmente se manifestam no início da vida e muitas vezes são fatais. Formas mais raras e graves de IDPs se apresentam na infância com infecções graves e são frequentemente associadas a complicações autoimunes e inflamatórias adicionais. As doenças periodontais são doenças inflamatórias da gengiva (gengiva) devido a um desequilíbrio na resposta do hospedeiro às bactérias subgengivais e estão associadas à destruição dos tecidos de suporte dos dentes e à perda precoce da dentição e da função mastigatória. Embora a periodontite e sua condição parceira não destrutiva, a gengivite (inflamação gengival induzida por placa reversível) sejam muito comuns, a prevalência de periodontite na dentição decídua e na segunda década de vida parece muito baixa, variando de 0,1% a 1%. . Essa prevalência aumenta dramaticamente em crianças afetadas por IDPs, a ponto de a periodontite ser considerada uma característica comum de condições genéticas sindrômicas devido a defeitos de um único gene que afetam a resposta do hospedeiro, como deficiência de adesão de leucócitos (LAD), neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica e Síndrome de Chediak-Higashi. Crianças com defeitos na atividade dos neutrófilos parecem particularmente suscetíveis a desenvolver periodontite grave, devido ao importante papel defensivo dos neutrófilos contra bactérias periodontopatogênicas. Nesses casos, tanto a dentição decídua quanto a permanente são afetadas, com efeito devastador na mastigação, estética e qualidade de vida, também pela falta de soluções restauradoras confiáveis. Além disso, as doenças bucais (em particular a periodontite) também podem fornecer uma carga inflamatória sistêmica adicional para esses indivíduos. Isso pode ocorrer, pois foi demonstrado que as bactérias periodontais entram na circulação sistêmica a partir de tecidos inflamados da gengiva, mesmo durante a escovação normal dos dentes, foram encontradas em placas ateromatosas e no líquido amniótico de mulheres grávidas.

   O tratamento da periodontite envolve uma redução inespecífica da carga bacteriana abaixo da margem gengival, conseguida por meio de instruções de higiene oral e terapia periodontal não cirúrgica (NSPT). Casos mais avançados necessitam de antibióticos, tratamento cirúrgico ou extrações. Em crianças com DIP, a resposta a este tratamento é altamente variável e a presença de periodontite muitas vezes leva à perda precoce dos dentes, aumentando a qualidade de vida dos pacientes. A incorporação da triagem periodontal tem sido defendida para o diagnóstico precoce e tratamento de doenças periodontais em todas as crianças e especialmente para crianças com defeitos de neutrófilos, a fim de prevenir a progressão da doença e perda dentária. No entanto, a maioria dos artigos publicados sobre periodontite em crianças com imunodeficiências são relatos de casos ou observações familiares ou revisões. Portanto, há uma falta de estudos bem desenhados que investiguem a prevalência de periodontite e doenças bucais em geral em crianças com defeitos de neutrófilos e sua resposta ao tratamento. Em particular, não está claro quais fatores determinam o início da periodontite em um subconjunto de crianças com IDP. Tais fatores podem variar desde a composição da microbiota subgengival, a reação imunológica contra essas bactérias, até a resposta inflamatória no periodonto. Uma melhor compreensão dos fatores causais pode ajudar no diagnóstico e tratamento precoce, reduzindo a carga sobre as crianças afetadas.

2. PROPÓSITOS E OBJECTIVOS

   As hipóteses por trás deste estudo são que:

   i) Parâmetros microbiológicos específicos e de resposta do hospedeiro determinam a gravidade das doenças periodontais e o risco associado de perda dentária precoce em crianças que sofrem de defeitos de neutrófilos ii) O tratamento periodontal em crianças com defeitos de neutrófilos e periodontite pode levar a uma melhora em sua saúde bucal bolsas e pontuações de sangramento), o que reduziria o risco de perda dentária e potencialmente melhoraria sua qualidade de vida futura.

   Portanto, os objetivos deste estudo são oferecer avaliação e tratamento periodontal especializado para crianças com defeitos de neutrófilos, determinar o impacto dos defeitos de neutrófilos na saúde gengival e avaliar sua resposta à terapia periodontal. Isso facilitará o desenvolvimento de novas vias terapêuticas específicas para essas condições e determinará a necessidade de protocolos de cuidados específicos com consequente melhora na retenção dentária, qualidade de vida e saúde sistêmica.

   • O objetivo primário deste estudo é:

     - Investigar a presença de doença periodontal e a resposta ao tratamento periodontal em crianças afetadas por defeitos de neutrófilos

   • Os objetivos secundários deste estudo são:

     • Investigar a presença de outras doenças dentárias em crianças afetadas por defeitos de neutrófilos
     • Avaliar os parâmetros microbiológicos orais e de resposta do hospedeiro em crianças afetadas por defeitos de neutrófilos.
3. DESENHO DO ESTUDO 3.1 Plano geral do estudo Este é um estudo exploratório longitudinal. Cinquenta crianças afetadas por defeitos de neutrófilos que potencialmente afetam o periodonto serão identificadas em indivíduos atendidos nas clínicas de imunologia e hematologia do Great Ormond Street Hospital (GOSH), após um exame médico. Todas as crianças serão submetidas a um exame dentário por um dentista qualificado que esteja concluindo o treinamento especializado em periodontia. As crianças também fornecerão amostras de fluido crevicular gengival (GCF) e placa subgengival. Após a linha de base, a terapia periodontal não cirúrgica será fornecida conforme necessário e os participantes serão acompanhados e reexaminados até 6 meses após o tratamento.
4. POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 Seleção dos participantes Cinquenta crianças afetadas por defeitos de neutrófilos e sob cuidados no Great Ormond Street Hospital (GOSH) e que satisfaçam os critérios de inclusão participarão do estudo. A maioria das crianças frequenta o GOSH regularmente (pelo menos semestralmente) para consultas de planejamento de revisão/tratamento (visto pelo Dr. Ancliff ou pelo Dr. Worth). Os pais/responsáveis ​​de crianças potencialmente aptas serão inicialmente contatados por carta antes de comparecerem ao GOSH. Cada convite será seguido por um telefonema para discutir quaisquer questões e perguntas sobre a vontade de participar. Quando possível, com a concordância dos pais sobre a participação no estudo, os pacientes podem ser inscritos e submetidos à consulta de triagem no mesmo dia da consulta GOSH de rotina (isso economizaria viagens extras para pacientes que moram fora de Londres). Alternativamente, eles receberão outro compromisso. Todas as visitas de estudo serão realizadas no GOSH. A QMUL servirá apenas como patrocinador e centro coordenador deste estudo. .

5. VISITAS DE ESTUDO As visitas de estudo incluem terapia periodontal não cirúrgica e acompanhamentos iniciais. Todas as visitas serão realizadas no Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Visita 1 (Triagem) o Consentimento informado

   o Coleta de dados sobre diagnóstico clínico e laboratorial, tempo de diagnóstico, tratamento sistêmico anterior e atual e sobre qualquer tratamento odontológico anterior

   o Exame periodontal básico (BPE) e avaliação de cárie (CPOD) e doenças da mucosa

   o Amostra de saliva e placa

   • Fotografias clínicas
   • Plano de tratamento Todas as crianças com pontuações BPE de 1 (sangramento gengival), 2 (presença de cálculo), 3 ou 4 (presença de bolsas gengivais) terão a possibilidade de entrar na fase de tratamento do estudo (da visita 2 em diante ), que será fornecido no GOSH. As crianças que não forem afetadas por doenças periodontais terão a possibilidade de serem atendidas no GOSH apenas para a visita 2, se assim o desejarem.

   5.2 Visita 2 (linha de base e primeira sessão de tratamento - ± 28 dias) o Registro de quaisquer eventos adversos (EA ou medicação concomitante)

   • Exame periodontal completo, incluindo coleta de medidas periodontais (e radiografias dentárias, se apropriado)
   • Amostra de fluido crevicular gengival (GCF)
   • Sessão de raspagem dentária, higiene oral e polimento

   Todas as crianças que necessitem de tratamento adicional precisarão participar de 1 a 4 sessões de tratamento adicionais no GOSH, conforme detalhado abaixo:

   5.3 Visita 3A a 3D (tratamento, dentro de 2 meses da visita 1, de 1 a 4 visitas) Atualizar histórico médico, verificar eventos adversos, terapia periodontal não cirúrgica (máximo 4 sessões): instruções de higiene oral e supra e subgengival desbridamento.

   5.4 Visita 4 (último acompanhamento, 6 meses após a última consulta de tratamento ± 21 dias) Atualizar histórico médico, verificar eventos adversos, exame dentário e coleta de medidas periodontais, realizar instruções de higiene oral, amostragem de saliva, placa subgengival e fluido crevicular gengival , raspagem e polimento dentário (se necessário).

   5.5 Histórico médico e odontológico Um histórico médico e odontológico completo será obtido durante a triagem e confirmado durante a consulta inicial. Informações sobre exames médicos anteriores e status do tratamento atual serão obtidas pelo médico assistente do GOSH. As histórias incluirão informações demográficas, etnia, informações sistêmicas e sobre o estado dentário.

   5.6 Medicamentos concomitantes Todos os medicamentos concomitantes serão registrados ao longo do estudo.

   5.7 Exame periodontal Na visita de triagem, será realizado um Exame Periodontal Básico (BPE), que consiste em sondagem suave entre os dentes e gengivas nos dentes indicadores (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 e LR6 ou URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) para identificar a presença de doença gengival. Um número entre 0 (saúde) e 4 (bolsa gengival>5mm) será registrado para cada quadrante. O índice ceod/CPOD (dentes perdidos obturados cariados) será usado para registrar a experiência de cárie. O estado da mucosa será investigado registrando a presença de úlceras, bolhas, manchas brancas, áreas pontilhadas e massas. Amostras de saliva e amostras de placa serão coletadas. Na visita inicial, um examinador odontológico calibrado realizará uma avaliação mais detalhada, consistindo na coleta de medições de toda a boca da sondagem da profundidade da bolsa (PPD), nível de inserção clínica (CAL), sangramento gengival na sondagem do fluido crevicular gengival e avaliação da níveis de placa (índice de biofilme visível simplificado).

   5.8 Amostragem dentária Uma série de amostras será coletada da cavidade oral dos pacientes (amostra de saliva, GCF e biofilme de placa subgengival). O GCF será obtido pela inserção suave de 4 tiras de papel no sulco gengival da face mésio-vestibular de 4 dentes (3 primeiros molares e 1 incisivo). A placa subgengival será coletada pelos examinadores após a inserção suave de uma cureta na base dos 3 primeiros molares e 1 primeiros incisivos (um em cada quadrante). Em caso de ausência de molares permanentes, as amostras serão coletadas dos segundos molares decíduos. As 4 amostras subgengivais serão reunidas.

   5.9 Definição de doença periodontal

   Após o exame periodontal, as crianças serão diagnosticadas como:

   - Saudável: sem perda de inserção (medida como sem CAL>3mm ou CAL>3mm em <2 dentes não adjacentes) e sem/mínima inflamação gengival (medida como <15 locais de sangramento à sondagem)

   - Gengivite: sem perda de inserção (medida como sem CAL>3mm ou CAL>3mm em <2 dentes não adjacentes) e presença de inflamação gengival (≥15 locais com sangramento à sondagem)

   - Periodontite: perda de inserção (medida como CAL>3mm em ≥2 dentes não adjacentes)

   5.10 Radiografias odontológicas Caso seja detectado BPE código 3 ou mais, serão realizadas radiografias periapicais em bite-wings ou cone longo paralelo (mais indicadas para BPE de 4) utilizando os suportes Rinn para detectar níveis ósseos marginais, de acordo com as necessidades clínicas. A distância entre os níveis ósseos coronal e apical e a junção amelocementária será analisada conforme descrito anteriormente, levando-se em consideração também a idade do paciente, estágio de erupção dentária e presença de dentição decídua, mista ou permanente. As radiografias serão digitalizadas para análise futura usando um software de análise de imagem.

   5.11 Tratamento periodontal não cirúrgico Todas as crianças terão uma sessão de higiene bucal e raspagem e polimento dos dentes. Para crianças afetadas por doença periodontal, será também realizado desbridamento subgengival de acordo com as necessidades, com o objetivo de romper o biofilme subgengival responsável pelo aparecimento e progressão da patologia periodontal. Isso pode ser acompanhado, quando apropriado, pelo uso de anestesia local e antimicrobianos adjuvantes (sistêmicos ou aplicados localmente subgengivalmente), de acordo com a apresentação clínica e as condições médicas da criança. Além disso, quando necessário, a sedação com óxido nitroso (NOS) pode ser usada antes do tratamento. A NOS é uma técnica segura e amplamente utilizada em odontopediatria. É administrado por inalação através de uma máscara nasal e é usado para reduzir a ansiedade odontológica junto com técnicas de controle de comportamento. Existem muito poucas contra-indicações. Não é adequado para pacientes com congestão nasal ou ansiedade odontológica grave. A NOS será conduzida de acordo com as orientações das Normas de Sedação Consciente na Prestação de Cuidados Dentários e serão obtidos os formulários de consentimento clínico apropriados antes da sua utilização.

   A remoção supra e subgengival precisa de cálculo e placa dentária será realizada com instrumentos ultrassônicos e/ou manuais. O desbridamento subgengival necessário será realizado em 1 a 4 visitas (tratamento de boca cheia, tratamento de meia boca ou tratamento quadrante), dependendo da preferência do paciente e considerações práticas, usando manual (curetas Gracey, Hu-Friedy) e ultrassônico dispositivos (EMS). As cáries serão tratadas conforme necessário (cuidados compartilhados com os dentistas gerais / serviços odontológicos comunitários). As crianças com lesões mucosas que necessitem de tratamento receberão uma carta para seu GDP sugerindo o encaminhamento a um especialista colaborador em Medicina Oral (Prof. Estevão Porter).

6. Falta de dados A inclusão de sujeitos muito jovens no presente estudo introduz o risco de falta de dados, devido à dificuldade de coleta de dados e amostra em algumas crianças (devido à relutância em serem examinadas ou amostradas). Os Investigadores se esforçarão para completar a coleta de dados e amostras com o mínimo de desconforto para cada participante. No entanto, se o exame dentário e periodontal não for possível, os indivíduos serão retirados do estudo. Uma vez registrado o desfecho variável principal do estudo (presença de doença periodontal por meio da coleta de BPE), o sujeito não será excluído da análise, mesmo que alguns dos outros dados não sejam coletados. Por exemplo, se uma criança tolerou a sondagem periodontal (daí a coleta de BPE), mas se recusa a fornecer uma amostra de placa, ela ainda será incluída no estudo até a última visita. As análises finais do estudo e o relatório/publicações levarão em consideração possíveis dados ausentes e as razões pelas quais eles não foram coletados.

5.7 Repetibilidade Antes do início do estudo, o examinador designado participará de um exercício de treinamento e repetibilidade. Para o exercício de repetibilidade, o examinador pontuará 5 indivíduos para PPD e REC e, em seguida, realizará exames repetidos dos mesmos indivíduos no mesmo dia após pelo menos 15 minutos de separação. Após a conclusão de todas as medições, a repetibilidade intra-examinador para medições de PPD será avaliada. A reprodutibilidade do examinador será testada pela abordagem de Bland-Altman e pelo cálculo do coeficiente de correlação de concordância de Lin. Um coeficiente de repetibilidade inferior a ± 2 mm em 95% dos casos é considerado aceitável.

5.8 Análises laboratoriais As amostras serão inicialmente armazenadas entre -70° e -80° para análise. A análise microbiológica envolverá o sequenciamento de próxima geração do metagenoma 16S rRNA no QMUL. Amostras do GCF serão eluídas e submetidas à análise de marcadores inflamatórios conforme descrito anteriormente.

9. CONCLUSÃO E DESISTÊNCIA DOS PARTICIPANTES 9.1 Motivos da desistência

Os participantes serão informados de que têm o direito de desistir do estudo a qualquer momento por qualquer motivo, sem prejuízo de seu atendimento médico. O investigador também tem o direito de retirar os participantes do estudo por qualquer um dos seguintes motivos:

• Ocorrência de um evento adverso/doença inaceitável
• Solicitação do participante/pai/responsável
• violações de protocolo
• Razões administrativas
• Não retorno para acompanhamento
• Mudanças gerais ou específicas na condição do participante inaceitáveis ​​para tratamento adicional no julgamento do investigador

9.2 Procedimentos de conclusão/retirada No momento da retirada, todos os procedimentos do estudo descritos para a visita de fim do estudo devem ser concluídos. O principal motivo para a saída de um participante do estudo deve ser registrado no CRF.

10. NOTIFICAÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS 7.1 Eventos adversos (EAs) Um evento adverso inclui qualquer alteração nociva, patológica ou não intencional nas funções anatômicas, fisiológicas ou metabólicas, conforme indicado por sinais físicos, sintomas e/ou alterações laboratoriais que ocorrem em qualquer fase do estudo clínico, associados ao estudo ou não. Isso inclui exacerbação de condições ou eventos pré-existentes, doenças intercorrentes, interação medicamentosa ou piora significativa da doença em estudo. Para todos os eventos adversos, o investigador deve buscar e obter informações adequadas tanto para determinar o resultado do evento adverso quanto para avaliar se ele atende aos critérios para classificação como um evento adverso grave que requer notificação imediata ao patrocinador ou seu representante designado. Para todos os eventos adversos, informações suficientes devem ser obtidas pelo investigador para determinar a causalidade do evento adverso.

Os sintomas clinicamente significativos após o NSPT incluem aqueles que estão fora de um intervalo normalmente aceito (conforme julgado pelo médico). Isso incluiria:

• Dor ou desconforto excessivo ou progressivamente crescente
• Inchaço excessivo
• Sinais de infecção (ex. supuração)
• Sangramento excessivo

Além disso, devemos registrar se os participantes tomam algum medicamento como resultado desses eventos adversos.

7.2 Definição de Eventos Adversos Graves

Um evento adverso grave ou reação adversa grave a um medicamento é qualquer ocorrência médica desfavorável em qualquer dose que:

• resulta em morte
• é fatal (risco imediato de morte)
• requer hospitalização do participante ou prolongamento da hospitalização existente
• resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• resulta em anomalia congênita/defeito congênito.

O julgamento médico e científico deve ser exercido para determinar se um evento é um evento médico importante. Um evento médico importante pode não ser imediatamente fatal e/ou resultar em morte ou hospitalização. No entanto, se for determinado que o evento pode prejudicar o participante e pode exigir intervenção para evitar um dos outros resultados listados na definição acima, o evento médico importante deve ser relatado como grave.

7.3 Notificação de eventos adversos graves Devido à necessidade de relatar às autoridades de saúde todas as suspeitas de reações adversas graves inesperadas (SUSARs) em tempo hábil, é de vital importância que o investigador relate imediatamente quaisquer eventos adversos que possam ser considerados graves. Qualquer evento adverso grave (incluindo morte) devido a qualquer causa, que ocorra durante o curso deste estudo clínico, relacionado ou não ao estudo, deve ser relatado imediatamente ao Investigador Principal ou seu designado.

7.4 Período do relatório A natureza de cada evento adverso individual, data e hora do início, duração, gravidade e relação com o tratamento e tratamento corretivo devem ser estabelecidos pelo investigador e registrados no CRF. Os eventos adversos serão registrados após a assinatura do primeiro formulário de consentimento até a última visita do estudo. Qualquer evento adverso grave que ocorra a qualquer momento após o período do relatório deve ser imediatamente relatado se houver suspeita de relação causal com o produto experimental e todos os SUSARs serão acompanhados até a resolução.

8 PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS 6.1 Estimativa do tamanho da amostra Uma amostra de conveniência de 50 crianças (com base na estimativa atual do número de crianças com defeitos de neutrófilos atendidas anualmente no GOSH) é proposta para este estudo, uma vez que nenhum cálculo de poder formal poderia ser realizado devido à falta de estudos na literatura. No entanto, a hipótese de que a presença subgengival da bactéria A.actinomycetemcomitans na linha de base poderia discriminar entre respondedores e não respondedores ao tratamento periodontal (diferença de 0,5 mm ± 0,5 mm significa ganho clínico de inserção), 41 crianças (incluindo 20% de desistências) submetidas a tratamento periodontal terapia daria 80% de poder para provar ou refutar esta hipótese.

6.2 Análise estatística Todos os dados derivados do estudo serão anonimizados e inseridos em um banco de dados dedicado. O plano inicial de análise descreverá a prevalência de doenças periodontais na coorte de estudo (dividida por diagnóstico médico). As estatísticas resumidas apropriadas serão determinadas separadamente para indivíduos afetados e não afetados. As diferenças nos parâmetros demográficos e sistêmicos (diagnóstico, tratamento atual) entre indivíduos afetados e não afetados serão avaliadas pelo teste t de duas amostras ou pelo teste de Mann-Whitney, conforme apropriado. Análises exploratórias de regressão logística serão realizadas para detectar o efeito de parâmetros microbiológicos e inflamatórios (por exemplo, presença da bactéria periodontopatogênica A.actinomycetemcomitans ou concentrações de citocinas no GCF) em grupos, levando em consideração que muitas crianças podem estar em terapia antimicrobiana de longo prazo. A resposta à terapia será avaliada comparando os parâmetros periodontais clínicos no início e acompanhamentos por análise de efeitos aleatórios, tomando pontos de tempo como medidas repetidas. Isso será então associado à demografia, adesão e fatores microbiológicos e inflamatórios dos pacientes.

7 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS 9.1 Boas práticas clínicas O estudo será conduzido de acordo com a Conferência Internacional de Harmonização (ICH) para Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos regulamentares apropriados. Documentos clínicos essenciais serão mantidos para demonstrar a validade do estudo e a integridade dos dados coletados. Os arquivos principais devem ser estabelecidos no início do estudo, mantidos durante a duração do estudo e retidos de acordo com os regulamentos apropriados.

9.2 Considerações éticas O estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos fundamentados na Declaração de Helsinque. O Comitê de Ética em Pesquisa revisará toda a documentação apropriada do estudo para salvaguardar os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes. O estudo será realizado apenas em locais onde a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa tenha sido obtida. O protocolo, consentimento informado, anúncios (se aplicável), informações por escrito fornecidas aos participantes, atualizações de segurança, relatórios de progresso e quaisquer revisões desses documentos serão fornecidos ao Comitê de Ética em Pesquisa pelo investigador.

9.3 Informação do participante e consentimento informado Durante a primeira sessão de triagem e a visita de inscrição, o consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes/responsáveis/pais. O método de obtenção e documentação do consentimento informado e o conteúdo do consentimento estarão em conformidade com o ICH-GCP e todos os requisitos regulamentares aplicáveis.

9.4 Confidencialidade do participante Para manter a privacidade do participante, todos os CRFs, relatórios de estudo e comunicações identificarão o participante pelas iniciais e pelo número de participante atribuído. A confidencialidade do participante será mantida e não será disponibilizada ao público na medida permitida pelas leis e regulamentos aplicáveis.

9.5 Cumprimento do protocolo O investigador conduzirá o estudo de acordo com o protocolo e com a aprovação/parecer favorável do Comitê de Ética em Pesquisa e do(s) órgão(s) regulador(es) apropriado(s). Alterações no protocolo exigirão aprovação/parecer favorável por escrito do Comitê de Ética em Pesquisa antes da implementação, exceto quando a modificação for necessária para eliminar um risco imediato para os participantes.

9.6 Monitoramento do estudo Serão seguidos os procedimentos de monitoramento e auditoria desenvolvidos pelo investigador, a fim de cumprir as diretrizes do GCP. Serão realizadas verificações in loco dos CRFs quanto à integridade e clareza, verificação cruzada com documentos de origem e esclarecimento de questões administrativas. O estudo será monitorado por um coordenador de ensaio clínico ou seu designado.

9.7 Preenchimento do formulário de relato de caso Os formulários de relato de caso serão preenchidos para cada participante do estudo. É responsabilidade do investigador garantir a precisão, integridade e pontualidade dos dados relatados no CRF do participante. A documentação de origem que suporta os dados do CRF deve indicar a participação do participante no estudo e deve documentar as datas e detalhes dos procedimentos do estudo, eventos adversos e status do participante.

O investigador, ou representante designado, deve preencher as páginas do CRF o mais rápido possível após a coleta das informações, de preferência no mesmo dia em que um participante do estudo for atendido para exame, tratamento ou qualquer outro procedimento do estudo. Quaisquer entradas pendentes devem ser concluídas imediatamente após o exame final. Uma explicação deve ser fornecida para todos os dados ausentes. O investigador deve assinar e datar a Declaração do Investigador no final do CRF para endossar os dados registrados.

9.8 Encerramento prematuro do estudo Este estudo pode ser encerrado prematuramente, se na opinião do investigador houver causa razoável suficiente. Uma notificação por escrito, documentando o motivo do término do estudo, será fornecida ao investigador pela parte que rescindiu.

Circunstâncias que podem justificar a rescisão incluem, mas não estão limitadas a:

• Determinação de risco inesperado, significativo ou inaceitável para os participantes
• Falha ao inserir participantes em uma taxa aceitável
• Adesão insuficiente aos requisitos do protocolo
• Dados insuficientes

9.9 Reclamações e indenização

• Reclamações. Em caso de reclamação sobre a condução do estudo, a política de reclamações do NHS - Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - deve ser aplicada, pois o sujeito da pesquisa é recrutado por meio de um NHS Trust.
• Indenização A QMUL possui seguro contra reivindicações dos participantes por danos causados ​​por sua participação neste estudo clínico. Os participantes podem reclamar uma compensação se puderem provar que a QMUL foi negligente. No entanto, se este estudo clínico estiver sendo realizado em um hospital, o hospital continua a ter o dever de cuidar do participante do estudo clínico. A QMUL não se responsabiliza por qualquer violação do dever de cuidado do hospital, ou qualquer negligência por parte dos funcionários do hospital. Isso se aplica quer o hospital seja um NHS Trust ou outro.