Indagine sulla salute dentale nei bambini con difetti dei neutrofili: uno studio clinico (GOSH)

1. CONTESTO Le malattie da immunodeficienza primaria (PID) sono un gruppo di malattie ereditarie rare che si stima colpiscano circa 1 bambino su 2.000. Nelle PID c'è un difetto intrinseco nel sistema immunitario umano, come l'incapacità di produrre abbastanza anticorpi per combattere l'infezione, o un fallimento nelle difese cellulari contro l'infezione. Queste condizioni di solito si manifestano presto nella vita e sono spesso pericolose per la vita. Forme più rare e gravi di PID si presentano durante l'infanzia con infezioni gravi e sono spesso associate a complicanze autoimmuni e infiammatorie aggiuntive. Le malattie parodontali sono malattie infiammatorie delle gengive (gengive) dovute a uno squilibrio nella risposta dell'ospite ai batteri subgengivali e sono associate alla distruzione dei tessuti di sostegno dei denti e alla perdita precoce della dentatura e della funzione masticatoria. Mentre la parodontite e la sua condizione partner non distruttiva, la gengivite (infiammazione gengivale indotta da placca reversibile), sono molto comuni, la prevalenza della parodontite nella dentizione primaria e nella seconda decade di vita appare molto bassa, variando dallo 0,1% all'1% . Questa prevalenza aumenta drammaticamente nei bambini affetti da PID, al punto che la parodontite è considerata una caratteristica comune delle condizioni genetiche sindromiche dovute a difetti di un singolo gene che influenzano la risposta dell'ospite, come deficit di adesione leucocitaria (LAD), grave neutropenia congenita, neutropenia ciclica e Sindrome di Chediak-Higashi. I bambini con difetti nell'attività dei neutrofili sembrano particolarmente suscettibili a sviluppare una grave parodontite, a causa dell'importante ruolo difensivo dei neutrofili contro i batteri parodontopatogeni. In tali casi vengono interessate sia la dentizione primaria che quella permanente, con un effetto devastante sulla masticazione, sull'estetica e sulla qualità della vita, anche a causa della mancanza di soluzioni protesiche affidabili. Inoltre, le malattie orali (in particolare la parodontite) possono anche fornire un carico infiammatorio sistemico aggiuntivo per questi soggetti. Ciò potrebbe verificarsi poiché è stato dimostrato che i batteri parodontali entrano nella circolazione sistemica dai tessuti gengivali infiammati anche durante il normale spazzolamento dei denti, sono stati trovati nelle placche ateromatose e nel liquido amniotico delle donne in gravidanza.

   Il trattamento della parodontite comporta una riduzione aspecifica della carica batterica al di sotto del margine gengivale, ottenuta mediante indicazioni di igiene orale e terapia parodontale non chirurgica (NSPT). I casi più avanzati necessitano di antibiotici, trattamento chirurgico o estrazioni. Nei bambini con PID la risposta a questo trattamento è molto variabile e la presenza di parodontite porta spesso alla perdita precoce dei denti, che si aggiunge alla scarsa qualità della vita dei malati. L'incorporazione dello screening parodontale è stata sostenuta per la diagnosi precoce e il trattamento delle malattie parodontali in tutti i bambini e in particolare per i bambini con difetti dei neutrofili, al fine di prevenire la progressione della malattia e la perdita dei denti. Tuttavia, la maggior parte degli articoli pubblicati sulla parodontite nei bambini con immunodeficienze sono casi clinici o osservazioni o revisioni familiari. Pertanto, mancano studi ben progettati che indaghino sia la prevalenza della parodontite e delle malattie orali in generale nei bambini con difetti dei neutrofili sia la loro risposta al trattamento. In particolare, non è chiaro quali fattori determinino l'insorgenza della parodontite in un sottogruppo di bambini con PID. Tali fattori possono variare dalla composizione del microbiota sottogengivale, la reazione immunologica contro questi batteri, alla risposta infiammatoria nel parodonto. Una migliore comprensione dei fattori causali può aiutare nella diagnosi precoce e nel trattamento, riducendo il carico sui bambini affetti.

2. SCOPI E OBIETTIVI

   Le ipotesi alla base di questo studio sono che:

   i) Specifici parametri microbiologici e di risposta dell'ospite determinano la gravità delle malattie parodontali e il rischio associato di perdita precoce dei denti nei bambini affetti da difetti dei neutrofili ii) Il trattamento parodontale nei bambini con difetti dei neutrofili e parodontite può portare a un miglioramento della loro salute orale (riduzione della tasche e punteggi di sanguinamento), che ridurrebbero il rischio di perdita dei denti e potenzialmente migliorerebbero la loro qualità di vita futura.

   Pertanto, gli obiettivi di questo studio sono offrire una valutazione e un trattamento parodontale specialistico a bambini con difetti dei neutrofili, determinare l'impatto dei difetti dei neutrofili sulla salute gengivale e valutare la loro risposta alla terapia parodontale. Ciò faciliterà lo sviluppo di nuovi percorsi di gestione terapeutica specifici per queste condizioni e determinerà se sono necessari protocolli di cura specifici con un conseguente miglioramento della ritenzione dei denti, della qualità della vita e della salute sistemica.

   • L'obiettivo primario di questo studio è:

     - Indagare la presenza di malattia parodontale e la risposta al trattamento parodontale nei bambini affetti da difetti dei neutrofili

   • Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

     • Per indagare la presenza di altre malattie dentali nei bambini affetti da difetti dei neutrofili
     • Valutare i parametri microbiologici orali e di risposta dell'ospite nei bambini affetti da difetti dei neutrofili.
3. DISEGNO DELLO STUDIO 3.1 Piano generale degli studi Si tratta di uno studio longitudinale esplorativo. Cinquanta bambini affetti da difetti dei neutrofili che potenzialmente interessano il parodonto saranno identificati da soggetti che frequentano le cliniche di immunologia ed ematologia del Great Ormond Street Hospital (GOSH), a seguito di una visita medica. Tutti i bambini saranno sottoposti a una visita odontoiatrica da un dentista qualificato che sta completando la formazione specialistica in parodontologia. I bambini forniranno anche campioni di fluido crevicolare gengivale (GCF) e placca sottogengivale. Dopo la linea di base, la terapia parodontale non chirurgica sarà fornita se necessario e i partecipanti saranno seguiti e riesaminati fino a 6 mesi dopo il trattamento.
4. POPOLAZIONE DELLO STUDIO 4.1 Selezione dei partecipanti Parteciperanno allo studio cinquanta bambini affetti da difetti dei neutrofili e in cura presso il Great Ormond Street Hospital (GOSH) e che soddisfano i criteri di inclusione. La maggior parte dei bambini frequenta GOSH regolarmente (almeno ogni 6 mesi) per appuntamenti di revisione/pianificazione del trattamento (visibili dal dottor Ancliff o dal dottor Worth). I genitori/tutori di bambini potenzialmente idonei saranno inizialmente contattati per lettera prima della loro partecipazione al GOSH. Ogni invito sarà seguito da una telefonata per discutere eventuali problemi e chiedere informazioni sulla disponibilità a partecipare. Quando possibile, previo accordo dei genitori sulla partecipazione allo studio, i pazienti potrebbero essere arruolati e sottoposti alla visita di screening lo stesso giorno della loro visita GOSH di routine (questo farebbe risparmiare sui viaggi extra per i pazienti che vivono fuori Londra). In alternativa, verrà offerto loro un altro appuntamento. Tutte le visite di studio si svolgeranno presso GOSH. QMUL fungerà solo da sponsor e centro di coordinamento per questo studio. .

5. VISITE DI STUDIO Le visite di studio includono terapia parodontale di base, non chirurgica e follow-up. Tutte le visite saranno effettuate presso il Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Visita 1 (Screening) o Consenso informato

   o Raccolta di dati sulla diagnosi clinica e di laboratorio, momento della diagnosi, trattamento sistemico precedente e in corso e su eventuali trattamenti odontoiatrici precedenti

   o Esame parodontale di base (BPE) e valutazione della carie (DMFT) e delle malattie della mucosa

   o Campione di saliva e placca

   • Fotografie cliniche
   • Piano di trattamento A tutti i bambini con punteggi BPE di 1 (sanguinamento gengivale), 2 (presenza di tartaro), 3 o 4 (presenza di tasche gengivali) verrà offerta la possibilità di entrare nella fase di trattamento dello studio (dalla visita 2 in poi ), che sarà fornito a GOSH. Ai bambini trovati non affetti da malattie parodontali verrà offerta la possibilità di essere visitati al GOSH solo per la visita 2, se lo desiderano.

   5.2 Visita 2 (Baseline e prima sessione di trattamento - ± 28 giorni) o Registrazione di eventuali eventi avversi (AE o farmaci concomitanti)

   • Esame parodontale completo compresa la raccolta di misurazioni parodontali (e radiografie dentali se del caso)
   • Campione di fluido crevicolare gengivale (GCF).
   • Sessione di detartrasi, igiene orale e lucidatura

   Tutti i bambini che necessitano di ulteriore trattamento dovranno frequentare da 1 a 4 sessioni di trattamento aggiuntive presso GOSH come descritto di seguito:

   5.3 Visita da 3A a 3D (trattamento, entro 2 mesi dalla visita 1, da 1 a 4 visite) Aggiornamento anamnesi, controllo eventi avversi, terapia parodontale non chirurgica (massimo 4 sedute): istruzioni di igiene orale e sopra- e sub-gengivale sbrigliamento.

   5.4 Visita 4 (ultimo follow-up, 6 mesi dopo l'ultima visita di trattamento ± 21 giorni) Aggiornamento dell'anamnesi, controllo degli eventi avversi, esame odontoiatrico e raccolta delle misurazioni parodontali, esecuzione delle istruzioni per l'igiene orale, prelievo di saliva, placca sottogengivale e liquido crevicolare gengivale , ridimensionamento e lucidatura dei denti (se necessario).

   5.5 Anamnesi medica e odontoiatrica Una storia medica e odontoiatrica completa sarà ottenuta durante lo screening e confermata durante la visita di riferimento. Le informazioni sui test medici precedenti e sullo stato del trattamento in corso saranno ottenute dal medico GOSH curante. Le storie includeranno informazioni di base demografiche, etnia, informazioni sullo stato sistemico e dentale.

   5.6 Farmaci concomitanti Tutti i farmaci concomitanti verranno registrati durante lo studio.

   5.7 Esame parodontale Alla visita di screening verrà eseguito un esame parodontale di base (BPE), consistente in un sondaggio delicato tra i denti e le gengive sui denti indice (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 e LR6 o URd, URc, ULd, LLD ,LLc,LRd) per identificare la presenza di malattie gengivali. Per ogni quadrante verrà registrato un numero compreso tra 0 (salute) e 4 (tasca gengivale>5 mm). L'indice dmft/DMFT (carie mancanti denti pieni) verrà utilizzato per registrare l'esperienza della carie. Lo stato della mucosa sarà indagato registrando la presenza di ulcere, vesciche, chiazze bianche, aree maculate e masse. Saranno raccolti campioni di saliva e campioni di placca. Alla visita di base, un esaminatore odontoiatrico calibrato eseguirà una valutazione più dettagliata, consistente nella raccolta di misurazioni a bocca piena della profondità della tasca al sondaggio (PPD), del livello di attacco clinico (CAL), del sanguinamento gengivale al sondaggio, campionamento del fluido crevicolare gengivale e valutazione del livelli di placca (indice di biofilm visibile semplificato).

   5.8 Campionamento dentale Verrà prelevata una serie di campioni dal cavo orale dei pazienti (campione di saliva, GCF e biofilm di placca sottogengivale). GCF verrà prelevato inserendo delicatamente 4 strisce di carta nella fessura gengivale dell'aspetto mesio-buccale di 4 denti (3 primi molari e 1 incisivo). La placca sottogengivale verrà raccolta dagli esaminatori dopo l'inserimento delicato di una curette alla base di 3 primi molari e 1 primo sito incisivo (uno in ciascun quadrante). In caso di assenza di molari permanenti, i campioni saranno prelevati dai secondi molari decidui. I 4 campioni subgengivali verranno raggruppati insieme.

   5.9 Definizione di malattia parodontale

   Dopo l'esame parodontale, ai bambini verrà diagnosticato:

   - Sano: nessuna perdita di attacco (misurata come nessun CAL>3 mm o CAL>3 mm in <2 denti non adiacenti) e nessuna/minima infiammazione gengivale (misurata come <15 siti sanguinanti al sondaggio)

   - Gengivite: nessuna perdita di attacco (misurata come no CAL>3mm o CAL>3mm in <2 denti non adiacenti) e presenza di infiammazione gengivale (≥15 siti sanguinanti al sondaggio)

   - Parodontite: perdita di attacco (misurata come CAL>3mm in ≥2 denti non adiacenti)

   5.10 Radiografie dentali Se viene rilevato un codice BPE 3 o superiore, verranno eseguite radiografie periapicali parallele bite-wing o long cone (più indicate per un BPE di 4) utilizzando supporti Rinn per rilevare i livelli di osso marginale, in base alle esigenze cliniche. La distanza tra i livelli ossei coronali e apicali e la giunzione amelo-cementizia verrà analizzata come descritto in precedenza, tenendo conto anche dell'età del paziente, dello stadio di eruzione dentaria e della presenza di denti decidui, misti o permanenti. Le radiografie saranno quindi digitalizzate per analisi future utilizzando un software di analisi delle immagini.

   5.11 Trattamento parodontale non chirurgico A tutti i bambini verrà offerta una sessione di igiene orale e detartrasi e lucidatura dei denti. Per i bambini affetti da malattia parodontale, verrà eseguito anche il debridement sottogengivale in base alle esigenze, con l'obiettivo di interrompere il biofilm sottogengivale responsabile dell'insorgenza e della progressione della patologia parodontale. Questo può essere accompagnato, quando appropriato, dall'uso di anestesia locale e antimicrobici aggiuntivi (sistemici o applicati localmente sottogengivali), secondo la presentazione clinica e le condizioni mediche del bambino. Inoltre, quando necessario, prima del trattamento potrebbe essere utilizzata la sedazione con protossido di azoto (NOS). La NOS è una tecnica sicura e ampiamente utilizzata in odontoiatria pediatrica. Viene somministrato per inalazione tramite una maschera nasale e viene utilizzato per ridurre l'ansia dentale insieme a tecniche di gestione del comportamento. Ci sono pochissime controindicazioni. Non è adatto a pazienti con congestione nasale o grave ansia dentale. Il NOS sarà condotto seguendo le linee guida degli Standard per la sedazione cosciente nella fornitura di cure dentistiche e prima del suo utilizzo saranno ottenuti i moduli di consenso clinico appropriati.

   Verrà eseguita un'accurata rimozione sopra e sottogengivale del tartaro e della placca dentale sia con strumenti ad ultrasuoni che/o manuali. Il necessario sbrigliamento sottogengivale verrà eseguito in 1-4 visite (trattamento della bocca intera, trattamento della mezza bocca o trattamento del quadrante) a seconda delle preferenze del paziente e di considerazioni pratiche, utilizzando manuali (curette di Gracey, Hu-Friedy) e ultrasuoni dispositivi (EMS). La carie sarà trattata secondo necessità (cure condivise con i dentisti generici / servizi dentistici di comunità). I bambini con lesioni della mucosa che richiedono un trattamento riceveranno una lettera per il loro PIL suggerendo l'invio a un esperto collaboratore in Medicina Orale (Prof. Stefano Porter).

6. Dati mancanti L'inclusione di soggetti molto giovani nel presente studio introduce il rischio di dati mancanti, a causa della difficoltà nella raccolta dei dati e dei campioni in alcuni bambini (a causa della loro riluttanza a essere esaminati o campionati). Gli investigatori si adopereranno per completare la raccolta dei dati e dei campioni con il minimo disagio per ciascun soggetto. Tuttavia, qualora l'esame odontoiatrico e parodontale non fosse realizzabile, i soggetti verranno esclusi dallo studio. Una volta registrato l'esito della variabile principale dello studio (presenza di malattia parodontale mediante raccolta di BPE), il soggetto non sarà escluso dall'analisi, anche se alcuni degli altri dati non vengono raccolti. Ad esempio, se un bambino ha tollerato il sondaggio parodontale (quindi raccolta di BPE) ma si rifiuta di fornire un campione di placca, sarà comunque incluso nello studio fino all'ultima visita. Le analisi e le relazioni/pubblicazioni finali dello studio terranno conto di eventuali dati mancanti e dei motivi per cui non sono stati raccolti.

5.7 Ripetibilità Prima dell'inizio dello studio, l'esaminatore designato parteciperà a un esercizio di addestramento e ripetibilità. Per l'esercizio di ripetibilità, l'esaminatore assegnerà un punteggio a 5 soggetti per PPD e REC e quindi eseguirà esami ripetuti degli stessi soggetti nello stesso giorno dopo almeno 15 minuti di separazione. Al completamento di tutte le misurazioni, verrà valutata la ripetibilità intra-esaminatore per le misurazioni PPD. La riproducibilità dell'esaminatore sarà testata utilizzando l'approccio di Bland-Altman e calcolando il coefficiente di correlazione di concordanza di Lin. Un coefficiente di ripetibilità inferiore a ± 2 mm nel 95% dei casi è considerato accettabile.

5.8 Analisi di laboratorio I campioni saranno inizialmente conservati a una temperatura compresa tra -70° e -80° per l'analisi. L'analisi microbiologica coinvolgerà il sequenziamento di nuova generazione del metagenoma dell'rRNA 16S a QMUL. I campioni di GCF saranno eluiti e sottoposti ad analisi dei marcatori infiammatori come descritto in precedenza.

9. COMPILAZIONE E RECESSO DEI PARTECIPANTI 9.1 Motivazioni del recesso

I partecipanti saranno informati che hanno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo, fatte salve le loro cure mediche. Lo sperimentatore ha anche il diritto di ritirare i partecipanti dallo studio per uno dei seguenti motivi:

• Evento avverso/malattia inaccettabile
• Richiesta del partecipante/genitore/tutore
• Violazioni del protocollo
• Motivi amministrativi
• Mancato ritorno per il follow-up
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del Partecipante inaccettabili per ulteriori trattamenti a giudizio dello sperimentatore

9.2 Procedure di completamento/ritiro Al momento del ritiro, tutte le procedure di studio delineate per la visita di fine studio devono essere concluse. Il motivo principale per il ritiro di un partecipante dallo studio deve essere registrato sul CRF.

10. SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI 7.1 Eventi avversi (AE) Un evento avverso include qualsiasi cambiamento nocivo, patologico o non intenzionale nelle funzioni anatomiche, fisiologiche o metaboliche come indicato da segni fisici, sintomi e/o cambiamenti di laboratorio che si verificano in qualsiasi fase dello studio clinico, se associato o meno allo studio. Ciò include l'esacerbazione di condizioni o eventi preesistenti, malattie intercorrenti, interazione farmacologica o il significativo peggioramento della malattia in studio. Per tutti gli eventi avversi, lo sperimentatore deve perseguire e ottenere informazioni adeguate sia per determinare l'esito dell'evento avverso sia per valutare se soddisfa i criteri per la classificazione come evento avverso grave che richiede una notifica immediata allo sponsor o al suo rappresentante designato. Per tutti gli eventi avversi, lo sperimentatore dovrebbe ottenere informazioni sufficienti per determinare la causalità dell'evento avverso.

I sintomi clinicamente significativi che seguono il NSPT includono quelli che sono al di fuori di un intervallo normalmente accettato (come giudicato dal medico). Ciò includerebbe:

• Dolore o disagio eccessivo o in progressivo aumento
• Gonfiore eccessivo
• Segni di infezione (ad es. suppurazione)
• Sanguinamento eccessivo

Inoltre registreremo se i partecipanti assumono farmaci a seguito di questi eventi avversi.

7.2 Definizione di eventi avversi gravi

Un evento avverso grave o una reazione avversa grave al farmaco è qualsiasi evento medico sfavorevole a qualsiasi dose che:

• provoca la morte
• è in pericolo di vita (rischio immediato di morte)
• richiede il ricovero ospedaliero del partecipante o il prolungamento del ricovero esistente
• provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
• risulta in un'anomalia congenita/difetto alla nascita.

Il giudizio medico e scientifico dovrebbe essere esercitato per determinare se un evento è un evento medico importante. Un evento medico importante potrebbe non essere immediatamente pericoloso per la vita e/o provocare la morte o il ricovero in ospedale. Tuttavia, se si determina che l'evento può mettere a repentaglio il partecipante e può richiedere un intervento per prevenire uno degli altri esiti elencati nella definizione di cui sopra, l'evento medico importante deve essere segnalato come grave.

7.3 Segnalazione di eventi avversi gravi Data la necessità di segnalare tempestivamente alle autorità sanitarie tutte le sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR), è di vitale importanza che lo sperimentatore segnali immediatamente qualsiasi evento avverso che possa essere considerato grave. Qualsiasi evento avverso grave (incluso il decesso) dovuto a qualsiasi causa, che si verifica nel corso di questo studio clinico, indipendentemente dal fatto che sia correlato o meno allo studio, deve essere segnalato immediatamente al Ricercatore principale o al suo designato.

7.4 Periodo di segnalazione La natura di ogni singolo evento avverso, la data e l'ora di insorgenza, la durata, la gravità e la relazione con il trattamento e il trattamento correttivo devono essere stabiliti dallo sperimentatore e registrati nella CRF. Gli eventi avversi verranno registrati dopo la firma del modulo di primo consenso fino all'ultima visita di studio. Qualsiasi evento avverso grave che si verifichi in qualsiasi momento dopo il periodo di riferimento deve essere prontamente segnalato se si sospetta una relazione causale con il prodotto sperimentale e tutte le SUSAR saranno seguite fino alla risoluzione.

8 PROCEDURE STATISTICHE 6.1 Stima della dimensione del campione Per questo studio viene proposto un campione di convenienza di 50 bambini (basato sulla stima attuale del numero di bambini con difetti dei neutrofili osservati annualmente al GOSH), poiché non è stato possibile eseguire un calcolo formale della potenza a causa della mancanza di dati simili studi in letteratura. Tuttavia, ipotizzando che la presenza sottogengivale del batterio A.actinomycetemcomitans al basale possa discriminare tra responder e non-responder al trattamento parodontale (differenza di 0,5 mm ± 0,5 mm guadagno di attacco clinico medio), 41 bambini (incluso il 20% di drop-out) sottoposti a trattamento parodontale la terapia darebbe l'80% di potere per provare o confutare questa ipotesi.

6.2 Analisi statistica Tutti i dati derivati ​​dallo studio saranno resi anonimi e inseriti in un database dedicato. Il piano iniziale di analisi descriverà la prevalenza delle malattie parodontali nella coorte di studio (divisa per diagnosi medica). Le statistiche riassuntive appropriate saranno determinate separatamente per i soggetti affetti e non affetti. Le differenze nei parametri demografici e sistemici (diagnosi, trattamento in corso) tra soggetti affetti e non affetti saranno valutate mediante il test t a due campioni o il test di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Verranno eseguite analisi esplorative di regressione logistica per rilevare l'effetto di parametri microbiologici e infiammatori (ad es. presenza del batterio parodontopatogeno A.actinomycetemcomitans o concentrazioni di citochine nel GCF) sui gruppi, tenendo conto del fatto che molti bambini possono essere in terapia antimicrobica a lungo termine. La risposta alla terapia sarà valutata confrontando i parametri parodontali clinici al basale e ai follow-up mediante analisi degli effetti casuali prendendo i punti temporali come misure ripetute. Questo sarà poi associato ai dati demografici, alla compliance e ai fattori microbiologici e infiammatori dei pazienti.

7 REQUISITI AMMINISTRATIVI 9.1 Buona pratica clinica Lo studio sarà condotto in conformità con la Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica (GCP) e con i requisiti normativi appropriati. Verranno conservati i documenti clinici essenziali per dimostrare la validità dello studio e l'integrità dei dati raccolti. I file master dovrebbero essere stabiliti all'inizio dello studio, mantenuti per tutta la durata dello studio e conservati secondo le normative appropriate.

9.2 Considerazioni etiche Lo studio sarà condotto in accordo con i principi etici fondati nella Dichiarazione di Helsinki. Il comitato etico della ricerca esaminerà tutta la documentazione di studio appropriata al fine di salvaguardare i diritti, la sicurezza e il benessere dei partecipanti. Lo studio sarà condotto solo nei siti in cui è stata ottenuta l'approvazione del Comitato etico della ricerca. Il protocollo, il consenso informato, gli annunci pubblicitari (se applicabili), le informazioni scritte fornite ai partecipanti, gli aggiornamenti sulla sicurezza, le relazioni sullo stato di avanzamento e qualsiasi revisione di questi documenti saranno forniti dallo sperimentatore al Comitato etico della ricerca.

9.3 Informazioni sui partecipanti e consenso informato Durante la prima sessione di screening e la visita di iscrizione, sarà ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti/tutori/genitori. Il metodo per ottenere e documentare il consenso informato e il contenuto del consenso saranno conformi all'ICH-GCP e a tutti i requisiti normativi applicabili.

9.4 Riservatezza del partecipante Al fine di mantenere la privacy del partecipante, tutti i CRF, i rapporti di studio e le comunicazioni identificheranno il partecipante mediante le iniziali e il numero del partecipante assegnato. La riservatezza del partecipante sarà mantenuta e non sarà resa pubblica nella misura consentita dalle leggi e dai regolamenti applicabili.

9.5 Conformità al protocollo Lo sperimentatore condurrà lo studio in conformità al protocollo e ricevendo l'approvazione/parere favorevole del Comitato etico della ricerca e delle autorità di regolamentazione competenti. Le modifiche al protocollo richiederanno l'approvazione scritta/parere favorevole del Comitato etico della ricerca prima dell'implementazione, tranne quando la modifica è necessaria per eliminare un pericolo immediato per i partecipanti.

9.6 Monitoraggio dello studio Saranno seguite le procedure di monitoraggio e auditing sviluppate dallo sperimentatore, al fine di conformarsi alle linee guida GCP. Verranno eseguiti controlli in loco della completezza e chiarezza delle CRF, controlli incrociati con i documenti di origine e chiarimenti su questioni amministrative. Lo studio sarà monitorato da un coordinatore della sperimentazione clinica o da un suo designato.

9.7 Compilazione del modulo di segnalazione dei casi I moduli di segnalazione dei casi saranno compilati per ciascun partecipante allo studio. È responsabilità dello sperimentatore garantire l'accuratezza, la completezza e la tempestività dei dati riportati nella CRF del partecipante. La documentazione di origine a supporto dei dati CRF dovrebbe indicare la partecipazione del partecipante allo studio e dovrebbe documentare le date ei dettagli delle procedure dello studio, gli eventi avversi e lo stato del partecipante.

Lo sperimentatore, o il rappresentante designato, deve completare le pagine del CRF il prima possibile dopo la raccolta delle informazioni, preferibilmente lo stesso giorno in cui un partecipante allo studio viene visitato per un esame, un trattamento o qualsiasi altra procedura dello studio. Eventuali voci in sospeso devono essere completate immediatamente dopo l'esame finale. Dovrebbe essere fornita una spiegazione per tutti i dati mancanti. Lo sperimentatore deve firmare e datare la dichiarazione dello sperimentatore alla fine della CRF per approvare i dati registrati.

9.8 Chiusura anticipata dello studio Questo studio può essere interrotto anticipatamente, se a giudizio dello sperimentatore vi è una ragione ragionevole sufficiente. La notifica scritta, che documenta il motivo dell'interruzione dello studio, sarà fornita allo sperimentatore dalla parte che ha terminato lo studio.

Le circostanze che possono giustificare la risoluzione includono, ma non sono limitate a:

• Determinazione del rischio imprevisto, significativo o inaccettabile per i partecipanti
• Mancato ingresso dei partecipanti a una tariffa accettabile
• Adesione insufficiente ai requisiti del protocollo
• Dati insufficienti

9.9 Reclami e manleva

• Denunce, contestazioni. In caso di reclamo in merito alla conduzione dello studio, dovrebbe essere applicata la politica sui reclami dell'NHS ospitante - Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - poiché il soggetto di ricerca viene reclutato tramite un NHS Trust.
• Indennizzo QMUL detiene un'assicurazione contro i reclami dei partecipanti per danni causati dalla loro partecipazione a questo studio clinico. I partecipanti possono essere in grado di richiedere un risarcimento se possono dimostrare che QMUL è stato negligente. Tuttavia, se questo studio clinico viene condotto in un ospedale, l'ospedale continua ad avere il dovere di prendersi cura del partecipante allo studio clinico. QMUL non si assume alcuna responsabilità per qualsiasi violazione del dovere di cura dell'ospedale o per qualsiasi negligenza da parte dei dipendenti dell'ospedale. Questo vale se l'ospedale è un NHS Trust o altro.