Utredning av tandhälsa hos barn med neutrofila defekter: en klinisk studie (GOSH)

1. BAKGRUND Primära immunbristsjukdomar (PID) är en grupp sällsynta ärftliga sjukdomar som uppskattas drabba cirka 1 av 2 000 barn. I PIDs finns det en inneboende defekt i det mänskliga immunsystemet, såsom ett misslyckande att producera tillräckligt med antikroppar för att bekämpa infektion, eller ett misslyckande i det cellulära försvaret mot infektion. Dessa tillstånd visar sig vanligtvis tidigt i livet och är ofta livshotande. Mer sällsynta, allvarliga former av PID förekommer i barndomen med allvarliga infektioner och är ofta förknippade med ytterligare autoimmuna och inflammatoriska komplikationer. Parodontala sjukdomar är inflammatoriska sjukdomar i tandköttet (tandköttet) på grund av en obalans i värdens svar på subgingivala bakterier och är förknippade med förstörelse av tändernas stödvävnader och tidig förlust av tanden och tuggfunktionen. Medan parodontit och dess icke-förstörande partnertillstånd, gingivit (reversibel plack-inducerad gingival inflammation), är mycket vanliga, förefaller prevalensen av parodontit i den primära dentitionen och under det andra decenniet av livet mycket låg, från 0,1 % till 1 %. . Denna prevalens ökar dramatiskt hos barn som drabbats av PID, till den grad att parodontit anses vara ett vanligt kännetecken för syndromiska genetiska tillstånd på grund av enskilda gendefekter som påverkar värdens respons, såsom leukocytadhesionsbrist (LAD), allvarlig medfödd neutropeni, cyklisk neutropeni och Chediak-Higashi syndrom. Barn med defekter i neutrofil aktivitet verkar särskilt mottagliga för att utveckla svår parodontit, på grund av neutrofilernas viktiga försvarsroll mot parodontopatogena bakterier. I sådana fall påverkas både primära och permanenta tandställningar, med förödande effekt på tuggning, estetik och livskvalitet, även på grund av bristen på tillförlitliga reparativa lösningar. Dessutom kan orala sjukdomar (särskilt parodontit) också ge en ytterligare systemisk inflammatorisk börda för dessa patienter. Detta kan inträffa eftersom parodontala bakterier har visat sig komma in i den systemiska cirkulationen från inflammerad tandköttsvävnad även under normal tandborstning, har hittats i ateromatösa plack och i fostervatten hos gravida kvinnor.

   Behandlingen av parodontit innebär en ospecifik minskning av bakteriebelastningen under tandköttskanten, uppnådd genom munhygieninstruktioner och icke-kirurgisk periodontal terapi (NSPT). Mer avancerade fall behöver antibiotika, kirurgisk behandling eller extraktion. Hos barn med PID är svaret på denna behandling mycket varierande och förekomsten av parodontit leder ofta till tidig tandlossning, vilket ökar den dåliga livskvaliteten för de drabbade. Införande av parodontit screening har förespråkats för tidig diagnos och behandling av parodontala sjukdomar hos alla barn och speciellt för barn med neutrofila defekter, för att förhindra sjukdomsprogression och tandlossning. Men de flesta publicerade artiklar om parodontit hos barn med immunbrist är fallrapporter eller familjeobservationer eller recensioner. Därför finns det en brist på väldesignade studier som undersöker både förekomsten av parodontit och orala sjukdomar i allmänhet hos barn med neutrofila defekter och deras svar på behandling. I synnerhet är det inte klart vilka faktorer som avgör uppkomsten av parodontit hos en undergrupp av barn med PID. Sådana faktorer kan sträcka sig från sammansättningen av den subgingivala mikrobiotan, den immunologiska reaktionen mot dessa bakterier, till det inflammatoriska svaret i parodontiet. En bättre förståelse av orsaksfaktorerna kan hjälpa till vid tidig diagnos och behandling, vilket minskar bördan för drabbade barn.

2. SYFTE OCH MÅL

   Hypoteserna bakom denna studie är att:

   i) Specifika mikrobiologiska och värdsvarsparametrar dikterar svårighetsgraden av parodontala sjukdomar och associerad risk för tidig tandlossning hos barn som lider av neutrofila defekter ii) Parodontal behandling hos barn med neutrofila defekter och parodontit kan leda till en förbättring av deras munhälsa (minskning av parodontit) fickor och blödningsresultat), vilket skulle minska risken för tandlossning och potentiellt förbättra deras framtida livskvalitet.

   Syftet med denna studie är därför att erbjuda specialist parodontal bedömning och behandling till barn med neutrofila defekter, att fastställa effekten av neutrofila defekter på tandköttshälsan och att bedöma deras svar på parodontal terapi. Detta kommer att underlätta utvecklingen av nya terapeutiska behandlingsvägar specifika för dessa tillstånd, och kommer att avgöra om det finns ett behov av specifika vårdprotokoll med en åtföljande förbättring av tandretention, livskvalitet och systemisk hälsa.

   • Det primära syftet med denna studie är:

     - Att undersöka förekomsten av parodontal sjukdom och svar på parodontal behandling hos barn som drabbats av neutrofila defekter

   • De sekundära målen för denna studie är:

     • Att undersöka förekomsten av andra tandsjukdomar hos barn som drabbats av neutrofila defekter
     • Att bedöma orala mikrobiologiska och värdsvarsparametrar hos barn som drabbats av neutrofila defekter.
3. STUDIEDESIGN 3.1 Övergripande studieplan Detta är en explorativ longitudinell studie. Femtio barn som drabbats av neutrofila defekter som potentiellt påverkar parodontiet kommer att identifieras från försökspersoner som går på immunologi- och hematologiklinikerna på Great Ormond Street Hospital (GOSH), efter en medicinsk undersökning. Alla barn kommer att genomgå en tandundersökning av en kvalificerad tandläkare som för närvarande genomgår specialistutbildning i parodontologi. Barn kommer också att ge prover av gingival crevicular fluid (GCF) och subgingival plack. Efter baslinjen kommer icke-kirurgisk periodontal terapi att tillhandahållas vid behov och deltagarna kommer att följas upp och undersökas på nytt upp till 6 månader efter behandlingen.
4. STUDIEPOPULATION 4.1 Deltagarurval Femtio barn som drabbats av neutrofila defekter och under vård på Great Ormond Street Hospital (GOSH) och som uppfyller inklusionskriterierna kommer att delta i studien. De flesta barn besöker GOSH regelbundet (minst 6 månader) för möten för granskning/behandlingsplanering (sedd av Dr Ancliff eller Dr Worth). Föräldrar/vårdnadshavare till potentiellt lämpliga barn kommer initialt att kontaktas via brev innan de kommer till GOSH. Varje inbjudan kommer att följas upp av ett telefonsamtal för att diskutera eventuella frågor och förfrågan om vilja att delta. När det är möjligt, efter föräldrarnas överenskommelse om deltagande i studien, kan patienterna skrivas in och genomgå screeningbesöket samma dag som deras rutinmässiga GOSH-besök (detta skulle spara på extra resor för patienter som bor utanför London). Alternativt kommer de att erbjudas ett annat möte. Alla studiebesök kommer att ske på GOSH. QMULwill fungerar endast som sponsor och koordinerande centrum för denna studie. .

5. STUDIEBESÖK Studiebesök inkluderar baslinjebehandling, icke-kirurgisk parodontitbehandling och uppföljningar. Alla besök kommer att genomföras på Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Besök 1 (Screening) o Informerat samtycke

   o Insamling av data om klinisk diagnos och laboratoriediagnos, tidpunkt för diagnos, tidigare och pågående systemisk behandling och om eventuell tidigare tandbehandling

   o Grundläggande periodontal undersökning (BPE) och bedömning av karies (DMFT) och slemhinnesjukdomar

   o Saliv och plackprov

   • Kliniska fotografier
   • Behandlingsplan Alla barn som visar sig ha BPE-poäng på 1 (gingival blödning), 2 (närvaro av tandsten), 3 eller 4 (närvaro av gingivalfickor) kommer att erbjudas möjligheten att gå in i behandlingsfasen av studien (från besök 2 och framåt) ), som kommer att tillhandahållas på GOSH. Barn som inte är drabbade av parodontala sjukdomar kommer att erbjudas möjligheten att endast ses på GOSH för besök 2 om de så önskar.

   5.2 Besök 2 (Baslinje och första behandlingssession - ± 28 dagar) o Registrering av eventuella biverkningar (AE eller samtidig medicinering)

   • Fullständig parodontal undersökning inklusive insamling av parodontala mätningar (och tandröntgen vid behov)
   • Gingival crevicular fluid (GCF) prov
   • Session med tandskalning, munhygien och polering

   Alla barn som befinns behöva ytterligare behandling kommer att behöva delta i ytterligare 1 till 4 behandlingstillfällen på GOSH enligt nedan:

   5.3 Besök 3A till 3D (behandling, inom 2 månader efter besök 1, från 1 till 4 besök) Uppdatera medicinsk historia, kontrollera biverkningar, icke-kirurgisk periodontal terapi (max 4 sessioner): munhygieninstruktioner och supra- och sub-gingival debridering.

   5.4 Besök 4 (sista uppföljning, 6 månader efter senaste behandlingsbesök ± 21 dagar) Uppdatera sjukdomshistoria, kontrollera biverkningar, tandundersökning och insamling av parodontala mätningar, utföra munhygieninstruktioner, provtagning av saliv, subgingival plack och tandköttskrevikelvätska , tandskalning och polering (om det behövs).

   5.5 Medicinsk och tandläkarhistoria En fullständig medicinsk och tandläkarhistoria kommer att erhållas under screeningen och bekräftas under baslinjebesöket. Information om tidigare medicinska tester och status för aktuell behandling kommer att erhållas av den behandlande GOSH-läkaren. Historierna kommer att innehålla demografisk bakgrundsinformation, etnicitet, systemisk och tandstatusinformation.

   5.6 Samtidig medicinering Alla samtidig medicinering kommer att registreras under hela studien.

   5.7 Parodontal undersökning Vid screeningbesöket kommer en grundläggande periodontal undersökning (BPE) att göras, bestående av försiktig sondering mellan tänder och tandkött på indextänder (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 och LR6 eller URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) för att identifiera förekomst av tandköttssjukdom. Ett nummer mellan 0 (hälsa) och 4 (gingivalficka>5 mm) kommer att registreras för varje kvadrant. Indexet dmft/DMFT (decayed missing filled teeth) kommer att användas för att registrera kariesupplevelse. Slemhinnestatus kommer att undersökas genom att registrera närvaron av sår, blåsor, vita fläckar, fläckiga områden och massor. Salivprover och plackprover kommer att samlas in. Vid baslinjebesöket kommer en kalibrerad tandläkare att göra en mer detaljerad bedömning, bestående av insamling av helmunsmätningar av sonderingsfickadjup (PPD), klinisk anknytningsnivå (CAL), tandköttsblödning vid sonderande tandköttskrevikularvätskeprovtagning och bedömning av placknivåer (förenklat synligt biofilmindex).

   5.8 Dentalprovtagning En serie prover kommer att tas från patientens munhåla (prov av saliv, GCF och subgingival plackbiofilm). GCF kommer att tas genom att försiktigt föra in 4 pappersremsor i tandköttsspalten på den mesio-buckala aspekten av 4 tänder (3 första molarer och 1 incisiver). Subgingival plack kommer att samlas in av undersökarna efter försiktigt införande av en curette vid basen av 3 första molarer och 1 första incisivställe (en i varje kvadrant). I händelse av frånvaro av permanenta molarer, kommer proverna att samlas in från de andra lövfällande molarerna. De 4 subgingivala proverna kommer att slås samman.

   5.9 Definition av parodontit sjukdom

   Efter den parodontala undersökningen kommer barn att diagnostiseras som:

   - Frisk: ingen fästförlust (mätt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 icke-intilliggande tänder) och ingen/minimal tandköttsinflammation (mätt som <15 platser som blöder vid sondering)

   - Gingivit: ingen förlust av fäste (mätt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 icke-intilliggande tänder) och närvaro av gingival inflammation (≥15 platser som blöder vid sondering)

   - Parodontit: förlust av fäste (mätt som CAL>3 mm i ≥2 icke-intilliggande tänder)

   5.10 Dentala röntgenbilder Om en BPE-kod 3 eller mer detekteras, kommer bitvingar eller parallella periapikala röntgenbilder med lång kon (mer indikerat för en BPE på 4) med Rinn-hållare att tas för att detektera marginella bennivåer, enligt kliniska behov. Avståndet mellan koronala och apikala bennivåer och cemento-emaljövergången kommer att analyseras enligt tidigare beskrivning, även med hänsyn till patientens ålder, tandutbrottsstadium och förekomsten av primär, blandad eller permanent dentition. Röntgenbilder kommer sedan att digitaliseras för framtida analys med hjälp av ett bildanalysprogram.

   5.11 Icke-kirurgisk parodontitbehandling Alla barn kommer att erbjudas munhygien och tandfjällning och polering. För barn som drabbats av parodontit kommer även subgingival debridering att utföras efter behov, i syfte att störa den subgingivala biofilm som är ansvarig för uppkomsten och progressionen av den parodontala patologin. Detta kan, när så är lämpligt, åtföljas av användning av lokalbedövning och tilläggsantimikrobiella medel (systemiskt eller lokalt applicerat subgingivalt), beroende på den kliniska presentationen och barnets medicinska tillstånd. Vid behov kan lustgassedation (NOS) dessutom användas före behandling. NOS är en säker och allmänt använd teknik inom pediatrisk tandvård. Det administreras genom inandning via en näsmask och används för att minska tandvårdsångest tillsammans med beteendehanteringstekniker. Det finns väldigt få kontraindikationer. Det är inte lämpligt för patienter som har nästäppa eller svår tandvårdsångest. NOS kommer att genomföras enligt riktlinjerna från Standards for Conscious Sedation in the Provision of Dental Care och lämpliga kliniska samtyckesformulär kommer att erhållas innan dess användning.

   Exakt supra- och sub-gingivalt avlägsnande av tandsten och tandplack kommer att utföras både med ultraljud och/eller manuella instrument. Den nödvändiga subgingivala debrideringen kommer att utföras efter 1 till 4 besök (antingen helmunbehandling, halvmunbehandling eller kvadrantvis behandling) beroende på patientens preferenser och praktiska överväganden, med hjälp av manuell (Gracey curettes, Hu-Friedy) och ultraljud enheter (EMS). Karies kommer att behandlas vid behov (delad vård med allmäntandläkare / kommunal tandvård). Barn med slemhinneskador som kräver behandling kommer att få ett brev för sin BNP som föreslår remiss till en samarbetande expert inom oral medicin (prof. Stephen Porter).

6. Saknade data Inkluderandet av mycket unga försökspersoner i denna studie introducerar risken för att data saknas på grund av svårigheten med data och provinsamling hos vissa barn (på grund av deras ovilja att bli undersökt eller provtagning). Utredarna kommer att sträva efter att slutföra data och provinsamling med minimalt obehag för varje försöksperson. Men om tand- och parodontitundersökning inte är möjliga kommer försökspersonerna att lämnas ur studien. När väl det huvudsakliga variabla resultatet av studien (närvaro av periodontal sjukdom genom insamling av BPE) har registrerats, kommer försökspersonen inte att uteslutas från analys, även om en del av de andra uppgifterna inte samlas in. Till exempel, om ett barn tolererade parodontal sondering (därav insamling av BPE) men vägrar att ge ett plackprov, kommer han/hon fortfarande att inkluderas i studien fram till det senaste besöket. De slutliga studieanalyserna och rapporten/publikationerna kommer att ta hänsyn till eventuella saknade data och orsaker till att de inte samlades in.

5.7 Repeterbarhet Innan studien påbörjas kommer den utsedda examinatorn att delta i en träning och repeterbarhetsövning. För repeterbarhetsövningen kommer examinatorn att poängsätta 5 ämnen för PPD och REC och sedan utföra upprepade undersökningar av samma ämnen samma dag efter minst 15 minuters separation. Efter att alla mätningar är klara kommer repeterbarheten för PPD-mätningar inom examinator att bedömas. Examinatorns reproducerbarhet kommer att testas med Bland-Altman-metoden och genom att beräkna Lins konkordanskorrelationskoefficient. En repeterbarhetskoefficient mindre än ± 2 mm i 95 % av fallen anses acceptabel.

5.8 Laboratorieanalyser Proverna kommer initialt att förvaras vid -70° till -80° för analys. Mikrobiologisk analys kommer att involvera nästa generations sekvensering av 16S rRNA-metagenomet vid QMUL. GCF-prover kommer att elueras och kommer att genomgå analys av inflammatoriska markörer som beskrivits tidigare.

9. DELTAGARES SLUTFÖRANDE OCH ÅTERTAGANDE 9.1Skäl till utträde

Deltagarna kommer att informeras om att de har rätt att dra sig ur studien när som helst av vilken anledning som helst, utan att det påverkar deras medicinska vård. Utredaren har också rätt att dra tillbaka deltagare från studien av något av följande skäl:

• Förekomst av en oacceptabel biverkning/sjukdom
• Begäran om deltagare/förälder/vårdnadshavare
• Protokollbrott
• Administrativa skäl
• Misslyckas med att återkomma för uppföljning
• Allmänna eller specifika förändringar i deltagarens tillstånd oacceptabla för vidare behandling enligt utredarens bedömning

9.2 Procedurer för slutförande/återkallelse Vid tidpunkten för tillbakadragandet ska alla studieprocedurer som beskrivs för slutet av studiebesöket avslutas. Den primära orsaken till att en deltagare drar sig ur studien ska registreras på CRF.

10. RAPPORTERING AV BIVERKNINGAR 7.1 Biverkningar (AE) En biverkning inkluderar alla skadliga, patologiska eller oavsiktliga förändringar i anatomiska, fysiologiska eller metaboliska funktioner som indikeras av fysiska tecken, symtom och/eller laboratorieförändringar som inträffar i någon fas av den kliniska studien, oavsett om det är kopplat till studien eller inte. Detta inkluderar exacerbation av redan existerande tillstånd eller händelser, interaktuella sjukdomar, läkemedelsinteraktion eller signifikant försämring av sjukdomen som studeras. För alla oönskade händelser måste utredaren eftersträva och inhämta information som är adekvat både för att fastställa resultatet av biverkningen och för att bedöma om den uppfyller kriterierna för klassificering som en allvarlig biverkning som kräver omedelbar anmälan till sponsorn eller dess utsedda representant. För alla biverkningar bör utredaren inhämta tillräcklig information för att fastställa orsakssambandet till biverkningen.

Kliniskt signifikanta symtom efter NSPT inkluderar de som ligger utanför ett normalt accepterat intervall (enligt läkarens bedömning). Detta skulle inkludera:

• Överdriven eller progressivt ökande smärta eller obehag
• Överdriven svullnad
• Tecken på infektion (t.ex. varbildning)
• Överdriven blödning

Dessutom kommer vi att registrera om deltagarna tar några droger till följd av dessa biverkningar.

7.2 Definition av allvarliga biverkningar

En allvarlig biverkning eller allvarlig biverkning är varje ogynnsam medicinsk händelse vid vilken dos som helst som:

• resulterar i döden
• är livshotande (omedelbar risk för dödsfall)
• kräver deltagares sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
• resulterar i medfödd anomali/födelsedefekt.

Medicinsk och vetenskaplig bedömning bör utövas för att avgöra om en händelse är en viktig medicinsk händelse. En viktig medicinsk händelse får inte vara omedelbart livshotande och/eller leda till dödsfall eller sjukhusvistelse. Men om det fastställs att händelsen kan äventyra deltagaren och kan kräva ingripande för att förhindra ett av de andra utfall som anges i definitionen ovan, ska den viktiga medicinska händelsen rapporteras som allvarlig.

7.3 Rapportering av allvarliga biverkningar På grund av behovet av att rapportera till hälsomyndigheterna alla misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) i tid, är det ytterst viktigt att utredaren omedelbart rapporterar alla biverkningar som skulle anses allvarliga. Alla allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) på grund av någon orsak, som inträffar under den här kliniska studiens gång, oavsett om de är relaterade till studien eller inte, måste rapporteras omedelbart till huvudutredaren eller dess utsedda.

7.4 Rapporteringsperiod Typen av varje enskild biverkning, datum och tidpunkt för debut, varaktighet, svårighetsgrad och samband med behandling och korrigerande behandling måste fastställas av utredaren och registreras i CRF. Biverkningar kommer att registreras efter undertecknandet av det första samtyckesformuläret fram till det sista studiebesöket. Alla allvarliga biverkningar som inträffar när som helst efter rapporteringsperioden måste omedelbart rapporteras om ett orsakssamband till prövningsprodukten misstänks och alla SUSAR kommer att följas upp tills det löser sig.

8 STATISTISKA PROCEDURER 6.1 Uppskattning av provstorlek Ett bekvämlighetsurval på 50 barn (baserat på nuvarande uppskattning av antalet barn med neutrofila defekter som ses årligen vid GOSH) föreslås för denna studie, eftersom ingen formell effektberäkning kunde utföras på grund av bristen på liknande studier i litteraturen. Med en hypotes om att subgingival närvaro av bakterie A.actinomycetemcomitans vid baslinjen skulle kunna skilja mellan personer som svarade och icke-svarare på parodontal behandling (skillnad 0,5 mm ± 0,5 mm genomsnittlig klinisk anknytningsökning), 41 barn (inklusive 20 % avhopp) som genomgår parodontal. terapi skulle ge 80 % kraft att bevisa eller motbevisa denna hypotes.

6.2 Statistisk analys All data som härrör från studien kommer att anonymiseras och föras in i en särskild databas. Den initiala analysplanen kommer att beskriva prevalensen av parodontala sjukdomar i studiekohorten (uppdelat efter medicinsk diagnos). Lämplig sammanfattande statistik kommer att fastställas separat för berörda och icke-berörda ämnen. Skillnader i demografiska och systemiska parametrar (diagnos, aktuell behandling) mellan drabbade och icke-drabbade försökspersoner kommer att bedömas med tvåprovs t-test eller Mann-Whitney-test, beroende på vad som är lämpligt. Explorativa logistiska regressionsanalyser kommer att utföras för att detektera effekten av mikrobiologiska och inflammatoriska parametrar (t. förekomst av parodontopatogen bakterie A.actinomycetemcomitans eller cytokinkoncentrationer i GCF) på grupper, med hänsyn till att många barn kan vara på långvarig antimikrobiell behandling. Respons på terapi kommer att bedömas genom att jämföra kliniska parodontala parametrar vid baslinjen och uppföljningar genom slumpmässig effektanalys med tidpunkter som upprepade mått. Detta kommer sedan att kopplas till patienternas demografi, följsamhet och mikrobiologiska och inflammatoriska faktorer.

7 ADMINISTRATIVA KRAV 9.1 God klinisk praxis Studien kommer att genomföras i enlighet med International Conference on Harmonization (ICH) for Good Clinical Practice (GCP) och lämpliga regulatoriska krav. Viktiga kliniska dokument kommer att upprätthållas för att visa studiens giltighet och integriteten hos de insamlade data. Masterfiler bör upprättas i början av studien, bevaras under studiens varaktighet och bevaras enligt tillämpliga bestämmelser.

9.2 Etiska överväganden Studien kommer att genomföras i enlighet med etiska principer som grundas i Helsingforsdeklarationen. Forskningsetiska kommittén kommer att granska all lämplig studiedokumentation för att säkerställa deltagarnas rättigheter, säkerhet och välbefinnande. Studien kommer endast att genomföras på platser där forskningsetiska kommitténs godkännande har erhållits. Protokollet, informerat samtycke, annonser (om tillämpligt), skriftlig information som ges till deltagarna, säkerhetsuppdateringar, framstegsrapporter och eventuella ändringar av dessa dokument kommer att lämnas till forskningsetiska kommittén av utredaren.

9.3 Deltagarinformation och informerat samtycke Under den första screeningen och inskrivningsbesöket kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från alla deltagare/vårdnadshavare/föräldrar. Metoden för att erhålla och dokumentera det informerade samtycket och innehållet i samtycket kommer att följa ICH-GCP och alla tillämpliga myndighetskrav.

9.4 Deltagarnas konfidentialitet För att upprätthålla deltagarnas integritet kommer alla CRF:er, studierapporter och kommunikationer att identifiera deltagaren med initialer och det tilldelade deltagarnumret. Deltagarens konfidentialitet kommer att upprätthållas och kommer inte att göras allmänt tillgänglig i den utsträckning som tillåts av tillämpliga lagar och förordningar.

9.5 Protokollefterlevnad Utredaren kommer att genomföra studien i enlighet med protokollet och ges godkännande/positivt yttrande av forskningsetiska kommittén och lämpliga tillsynsmyndigheter. Ändringar av protokollet kommer att kräva skriftligt godkännande av forskningsetisk kommitté/positivt yttrande före implementering, förutom när ändringen behövs för att eliminera en omedelbar fara för deltagarna.

9.6 Studieövervakning Övervaknings- och revisionsprocedurer som utvecklats av utredaren kommer att följas för att följa GCP:s riktlinjer. Kontroll på plats av CRF:erna för fullständighet och tydlighet, korskontroll med källdokument och förtydligande av administrativa frågor kommer att utföras. Studien kommer att övervakas av en klinisk prövningskoordinator eller dess utsedda.

9.7 Ifyllande av fallrapportformulär Fallrapportformulär kommer att fyllas i för varje studiedeltagare. Det är utredarens ansvar att säkerställa noggrannheten, fullständigheten och aktualiteten för de uppgifter som rapporteras i deltagarens CRF. Källdokumentation som stöder CRF-data bör ange deltagarens deltagande i studien och bör dokumentera datum och detaljer om studieprocedurer, biverkningar och deltagarstatus.

Utredaren, eller utsedd representant, bör fylla i CRF-sidorna så snart som möjligt efter att information har samlats in, helst samma dag som en studiedeltagare ses för en undersökning, behandling eller någon annan studieprocedur. Eventuella utestående bidrag måste fyllas i omedelbart efter slutprovet. En förklaring bör ges för alla saknade uppgifter. Utredaren måste underteckna och datera utredarens uttalande i slutet av CRF för att godkänna de registrerade uppgifterna.

9.8 För tidig avslutning av studien Denna studie kan avslutas i förtid om det enligt utredarens uppfattning finns tillräckliga skäliga skäl. En skriftlig anmälan, som dokumenterar orsaken till studieavbrottet, kommer att lämnas till utredaren av den avslutande parten.

Omständigheter som kan motivera uppsägning inkluderar, men är inte begränsade till:

• Fastställande av oväntade, betydande eller oacceptabel risk för deltagare
• Underlåtenhet att anmäla deltagare till en acceptabel takt
• Otillräcklig efterlevnad av protokollkrav
• Otillräcklig data

9.9 Klagomål och gottgörelse

• Klagomål. I händelse av klagomål om genomförandet av studien bör det värdande NHS-Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - klagomålspolicyn gälla eftersom forskningspersonen rekryteras genom en NHS Trust.
• Ersättning QMUL har en försäkring mot anspråk från deltagare för skada orsakad av deras deltagande i denna kliniska studie. Deltagare kan komma att kräva ersättning om de kan bevisa att QMUL har varit oaktsam. Men om denna kliniska studie genomförs på ett sjukhus, fortsätter sjukhuset att ha en omsorgsplikt gentemot deltagaren i den kliniska studien. QMUL tar inget ansvar för eventuella brott mot sjukhusets vårdplikt eller försummelse från sjukhusanställdas sida. Detta gäller oavsett om sjukhuset är en NHS Trust eller på annat sätt.