Undersøgelse af tandsundhed hos børn med neutrofile defekter: en klinisk undersøgelse (GOSH)

1. BAGGRUND Primære immundefektsygdomme (PID'er) er en gruppe af sjældne arvelige lidelser, som anslås at påvirke ca. 1 ud af 2.000 børn. I PID'er er der en iboende defekt i det menneskelige immunsystem, såsom manglende produktion af nok antistoffer til at bekæmpe infektion, eller svigt i det cellulære forsvar mod infektion. Disse tilstande manifesterer sig normalt tidligt i livet og er ofte livstruende. Sjældnere, alvorlige former for PID'er forekommer i barndommen med alvorlige infektioner og er ofte forbundet med yderligere autoimmune og inflammatoriske komplikationer. Periodontale sygdomme er betændelsessygdomme i tandkødet (tandkødet) på grund af en ubalance i værtens reaktion på subgingivale bakterier og er forbundet med ødelæggelse af tændernes støttevæv og tidligt tab af tandsæt og tyggefunktion. Mens paradentose og dens ikke-destruktive partnertilstand, tandkødsbetændelse (reversibel plak-induceret tandkødsbetændelse), er meget almindelige, forekommer forekomsten af ​​paradentose i den primære tandsætning og i det andet årti af livet meget lav, varierende fra 0,1 % til 1 % . Denne prævalens stiger dramatisk hos børn, der er ramt af PID'er, til det punkt, at parodontitis betragtes som et fælles træk ved syndromiske genetiske tilstande på grund af enkeltgendefekter, der påvirker værtsresponset, såsom leukocytadhæsionsmangel (LAD), alvorlig medfødt neutropeni, cyklisk neutropeni og Chediak-Higashi syndrom. Børn med defekter i neutrofil aktivitet synes særligt modtagelige for at udvikle alvorlig paradentose på grund af neutrofilernes vigtige defensive rolle mod parodontopatogene bakterier. I sådanne tilfælde påvirkes både primære og permanente tandsæt, med en ødelæggende effekt på tygning, æstetik og livskvalitet, også på grund af manglen på pålidelige genoprettende løsninger. Ydermere kan orale sygdomme (især parodontitis) også give en yderligere systemisk inflammatorisk belastning for disse individer. Dette kan forekomme, da det har vist sig, at parodontale bakterier kommer ind i det systemiske kredsløb fra betændt tandkødsvæv selv under normal tandbørstning, er blevet fundet i atheromatøse plaques og i fostervandet hos gravide kvinder.

   Behandlingen af ​​paradentose involverer en uspecifik reduktion af bakteriebelastningen under tandkødsmarginen, opnået ved mundhygiejneinstruktioner og ikke-kirurgisk parodontal terapi (NSPT). Mere fremskredne tilfælde har brug for antibiotika, kirurgisk behandling eller ekstraktion. Hos børn med PID er responsen på denne behandling meget varierende, og tilstedeværelsen af ​​paradentose fører ofte til tidligt tandtab, hvilket øger den dårlige livskvalitet for de syge. Inkorporering af parodontal screening er blevet anbefalet til tidlig diagnosticering og behandling af paradentosesygdomme hos alle børn og især for børn med neutrofile defekter, for at forhindre sygdomsprogression og tandtab. Men de fleste publicerede artikler om parodontitis hos børn med immundefekter er case-rapporter eller familiære observationer eller anmeldelser. Derfor er der mangel på veldesignede undersøgelser, der undersøger både forekomsten af ​​paradentose og orale sygdomme generelt hos børn med neutrofile defekter og deres respons på behandling. Det er især ikke klart, hvilke faktorer der bestemmer starten af ​​paradentose hos en undergruppe af børn med PID. Sådanne faktorer kan variere fra sammensætningen af ​​den subgingivale mikrobiota, den immunologiske reaktion mod disse bakterier, til den inflammatoriske reaktion i parodontiet. En bedre forståelse af årsagsfaktorerne kan hjælpe med tidlig diagnose og behandling, hvilket reducerer byrden på de berørte børn.

2. MÅL OG MÅL

   Hypoteserne bag denne undersøgelse er, at:

   i) Specifikke mikrobiologiske og værtsresponsparametre dikterer sværhedsgraden af ​​periodontale sygdomme og associeret risiko for tidligt tandtab hos børn, der lider af neutrofile defekter ii) Parodontal behandling hos børn med neutrofile defekter og paradentose kan føre til en forbedring af deres mundsundhed (reduktion af parodontal) lommer og blødningsresultater), hvilket ville reducere deres risiko for tandtab og potentielt forbedre deres fremtidige livskvalitet.

   Derfor er formålet med denne undersøgelse at tilbyde specialist parodontal vurdering og behandling til børn med neutrofile defekter, at bestemme virkningen af ​​neutrofile defekter på tandkødssundheden og at vurdere deres respons på parodontal terapi. Dette vil lette udviklingen af ​​nye terapeutiske behandlingsveje, der er specifikke for disse tilstande, og vil afgøre, om der er behov for specifikke plejeprotokoller med en deraf følgende forbedring af tandretention, livskvalitet og systemisk sundhed.

   • Det primære formål med denne undersøgelse er:

     - At undersøge tilstedeværelsen af ​​parodontal sygdom og respons på parodontal behandling hos børn ramt af neutrofile defekter

   • De sekundære mål for denne undersøgelse er:

     • At undersøge tilstedeværelsen af ​​andre tandsygdomme hos børn, der er ramt af neutrofile defekter
     • At vurdere orale mikrobiologiske og værtsresponsparametre hos børn påvirket af neutrofile defekter.
3. STUDIEDESIGN 3.1 Overordnet studieplan Dette er et eksplorativt longitudinelt studie. Halvtreds børn, der er ramt af neutrofile defekter, der potentielt påvirker parodontiet, vil blive identificeret fra forsøgspersoner, der går på immunologi- og hæmatologiske klinikker på Great Ormond Street Hospital (GOSH), efter en lægeundersøgelse. Alle børn vil gennemgå en tandundersøgelse hos en kvalificeret tandlæge, der i øjeblikket gennemfører en specialuddannelse i parodontologi. Børn vil også give prøver af gingival crevicular væske (GCF) og subgingival plak. Efter baseline vil ikke-kirurgisk parodontal terapi blive givet efter behov, og deltagerne vil blive fulgt op og genundersøgt op til 6 måneder efter behandlingen.
4. UNDERSØGELSESPOPULATION 4.1 Deltagerudvælgelse Halvtreds børn, der er ramt af neutrofile defekter og under pleje på Great Ormond Street Hospital (GOSH), og som opfylder inklusionskriterierne, vil deltage i undersøgelsen. De fleste børn går regelmæssigt til GOSH (mindst 6-månedligt) til gennemgang/planlægning af behandling (set af Dr. Ancliff eller Dr. Worth). Forældre/værger til potentielt egnede børn vil i første omgang blive kontaktet pr. brev forud for deres deltagelse på GOSH. Hver invitation vil blive fulgt op af et telefonopkald for at diskutere eventuelle spørgsmål og forespørgsel om villighed til at deltage. Når det er muligt, efter forældrenes aftale om deltagelse i undersøgelsen, kunne patienter tilmeldes og gennemgå screeningsbesøget samme dag som deres rutinemæssige GOSH-besøg (dette ville spare på ekstra rejser for patienter, der bor uden for London). Alternativt vil de blive tilbudt en anden aftale. Alle studiebesøg vil finde sted på GOSH. QMULwill fungerer kun som sponsor og koordinerende center for denne undersøgelse. .

5. STUDIEBESØG Studiebesøg omfatter baseline, ikke-kirurgisk parodontal terapi og opfølgninger. Alle besøg vil blive udført på Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Besøg 1 (Screening) o Informeret samtykke

   o Indsamling af data om klinisk diagnose og laboratoriediagnose, diagnosetidspunkt, tidligere og nuværende systemisk behandling og om eventuel tidligere tandbehandling

   o Grundlæggende periodontal undersøgelse (BPE) og vurdering af caries (DMFT) og slimhindesygdomme

   o Spyt- og plakprøve

   • Kliniske fotografier
   • Behandlingsplan Alle børn, der viser sig at have BPE-score på 1 (tandkødsblødning), 2 (tilstedeværelse af tandsten), 3 eller 4 (tilstedeværelse af tandkødslommer) vil blive tilbudt muligheden for at gå ind i behandlingsfasen af ​​undersøgelsen (fra besøg 2 og fremefter) ), som vil blive leveret på GOSH. Børn, der ikke er ramt af paradentose, vil blive tilbudt muligheden for kun at blive set på GOSH til besøg 2, hvis de ønsker det.

   5.2 Besøg 2 (Basislinje og første behandlingssession - ± 28 dage) o Registrering af eventuelle bivirkninger (AE eller samtidig medicinering)

   • Fuld parodontal undersøgelse inklusive indsamling af parodontale målinger (og dentale røntgenbilleder, hvis det er relevant)
   • Gingival crevicular fluid (GCF) prøve
   • Session med tandskalning, mundhygiejne og polering

   Alle børn, der har behov for yderligere behandling, skal deltage i yderligere 1 til 4 behandlingssessioner på GOSH som beskrevet nedenfor:

   5.3 Besøg 3A til 3D (behandling, inden for 2 måneder efter besøg 1, fra 1 til 4 besøg) Opdater sygehistorie, tjek bivirkninger, ikke-kirurgisk parodontal terapi (maks. 4 sessioner): mundhygiejneinstruktioner og supra- og sub-gingival debridering.

   5.4 Besøg 4 (sidste opfølgning, 6 måneder efter sidste behandlingsbesøg ± 21 dage) Opdater sygehistorie, tjek uønskede hændelser, tandundersøgelse og indsamling af parodontale målinger, udfør mundhygiejneinstruktioner, prøveudtagning af spyt, subgingival plak og tandkødscrevikulær væske , tandskalering og polering (hvis nødvendigt).

   5.5 Medicinsk og tandlægehistorie En fuldstændig sygehistorie og tandlægehistorie vil blive indhentet under screeningen og bekræftet under baselinebesøget. Oplysninger om tidligere medicinske test og status for nuværende behandling vil blive indhentet af den behandlende GOSH-læge. Historierne vil omfatte demografisk baggrundsinformation, etnicitet, systemisk og tandstatusinformation.

   5.6 Samtidig medicinering Alle samtidig medicinering vil blive registreret under hele undersøgelsen.

   5.7 Parodontal undersøgelse Ved screeningsbesøget vil der blive foretaget en Basic Periodontal Undersøgelse (BPE), bestående af blid sondering mellem tænder og tandkød på indekstænder (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 og LR6 eller URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) for at identificere tilstedeværelsen af ​​tandkødssygdomme. Et tal mellem 0 (sundhed) og 4 (tandkødslomme>5 mm) vil blive registreret for hver kvadrant. dmft/DMFT-indekset (decayed missing filled teeth) vil blive brugt til registrering af cariesoplevelse. Slimhindestatus vil blive undersøgt ved at registrere tilstedeværelsen af ​​sår, blærer, hvide pletter, plettede områder og masser. Spytprøver og plakprøver vil blive indsamlet. Ved baseline-besøget vil en kalibreret tandlæge foretage en mere detaljeret vurdering, bestående af indsamling af fuldmundsmålinger af sonderingslommedybde (PPD), klinisk tilknytningsniveau (CAL), tandkødsblødning ved sondering af tandkødscrevikulær væskeprøvetagning og vurdering af plakniveauer (forenklet synligt biofilmindeks).

   5.8 Dental prøvetagning En række prøver vil blive indsamlet fra patienternes mundhule (prøve af spyt, GCF og subgingival plak biofilm). GCF vil blive taget ved forsigtigt at indsætte 4 papirstrimler i tandkødsspalten i det mesio-bukkale aspekt af 4 tænder (3 første kindtænder og 1 fortand). Subgingival plak vil blive opsamlet af eksaminatorerne efter forsigtig indsættelse af en curette ved bunden af ​​3 første kindtænder og 1 første fortandssted (én i hver kvadrant). I tilfælde af fravær af permanente kindtænder, vil prøverne blive indsamlet fra den anden løvfældende kindtænd. De 4 subgingivale prøver vil blive puljet sammen.

   5.9 Definition af paradentose

   Efter parodontale undersøgelse vil børn blive diagnosticeret som:

   - Sund: intet tilknytningstab (målt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 ikke-tilstødende tænder) og ingen/minimal tandkødsbetændelse (målt som <15 steder, der bløder ved sondering)

   - Gingivitis: intet tilknytningstab (målt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 ikke-tilstødende tænder) og tilstedeværelse af tandkødsbetændelse (≥15 steder, der bløder ved sondering)

   - Paradentose: tab af tilknytning (målt som CAL>3 mm i ≥2 ikke-tilstødende tænder)

   5.10 Dental røntgenbilleder Hvis der påvises en BPE-kode 3 eller mere, vil der blive taget bidvinger eller parallelle periapikale røntgenbilleder med lange kegle (mere angivet for en BPE på 4) med Rinn-holdere for at detektere marginale knogleniveauer i henhold til kliniske behov. Afstanden mellem koronale og apikale knogleniveauer og cemento-emaljeforbindelsen vil blive analyseret som tidligere beskrevet, også under hensyntagen til patientens alder, tandudbrudsstadiet og tilstedeværelsen af ​​primær, blandet eller permanent tandsæt. Røntgenbilleder vil derefter blive digitaliseret til fremtidig analyse ved hjælp af et billedanalysesoftware.

   5.11 Ikke-kirurgisk paradentosebehandling Alle børn vil blive tilbudt en mundhygiejne- og tandskalning og -polering. For børn, der er ramt af paradentose, vil subgingival debridement også blive udført efter behov, med det formål at forstyrre den subgingival biofilm, der er ansvarlig for opståen og progression af den parodontale patologi. Dette kan, når det er relevant, ledsages af brug af lokalbedøvelse og supplerende antimikrobielle midler (systemisk eller lokalt påført subgingivalt), alt efter den kliniske præsentation og barnets medicinske tilstand. Derudover kan lattergassedation (NOS) efter behov anvendes før behandling. NOS er en sikker og meget brugt teknik i pædiatrisk tandpleje. Det administreres ved inhalation via en nasal maske og bruges til at reducere tandlægeangst sammen med adfærdshåndteringsteknikker. Der er meget få kontraindikationer. Det er ikke egnet til patienter, der har tilstoppet næse eller alvorlig tandlægeangst. NOS vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne fra Standards for Conscious Sedation in the Provision of Dental Care, og passende kliniske samtykkeformularer vil blive indhentet før dets brug.

   Nøjagtig supra- og sub-gingival fjernelse af tandsten og tandplak vil blive udført både med ultralyds- og/eller manuelle instrumenter. Den nødvendige sub-gingival debridement vil blive udført i 1 til 4 besøg (enten fuld mund behandling, halv mund behandling eller kvadrant-vis behandling) afhængigt af patientens præference og praktiske overvejelser, ved hjælp af manual (Gracey curettes, Hu-Friedy) og ultralyd enheder (EMS). Caries vil blive behandlet efter behov (delt pleje med de praktiserende tandlæger / kommunale tandlæger). Børn med slimhindelæsioner, der kræver behandling, vil få et brev for deres BNP, der foreslår henvisning til en samarbejdende ekspert i oral medicin (Prof. Stephen Porter).

6. Manglende data Inddragelsen af ​​meget unge forsøgspersoner i denne undersøgelse introducerer risikoen for manglende data på grund af vanskeligheden med data og prøveindsamling hos nogle børn (på grund af deres uvilje til at blive undersøgt eller prøveudtaget). Efterforskerne vil bestræbe sig på at fuldføre data og prøveindsamling med minimalt ubehag for hvert enkelt individ. Hvis tand- og parodontale undersøgelser ikke er mulige, vil forsøgspersonerne dog blive udelukket fra undersøgelsen. Når først det vigtigste variable resultat af undersøgelsen (tilstedeværelse af periodontal sygdom ved hjælp af indsamling af BPE) er registreret, vil forsøgspersonen ikke blive udelukket fra analysen, selvom nogle af de andre data ikke er indsamlet. For eksempel, hvis et barn tolererede parodontal sondering (deraf indsamling af BPE), men nægter at give en plakprøve, vil han/hun stadig være inkluderet i undersøgelsen indtil det sidste besøg. De endelige undersøgelsesanalyser og rapport/publikationer vil tage højde for mulige manglende data og årsager til, at de ikke blev indsamlet.

5.7 Repeterbarhed Forud for påbegyndelse af undersøgelsen vil den udpegede eksaminator deltage i en trænings- og repeterbarhedsøvelse. For repeterbarhedsøvelsen vil eksaminator score 5 emner for PPD og REC og derefter udføre gentagne undersøgelser af de samme emner samme dag efter mindst 15 minutters adskillelse. Efter afslutning af alle målinger vil intra-eksaminator repeterbarhed for PPD-målinger blive vurderet. Reproducerbarheden af ​​eksaminator vil blive testet ved hjælp af Bland-Altman tilgangen og ved at beregne Lins konkordanskorrelationskoefficient. En repeterbarhedskoefficient på mindre end ± 2 mm i 95 % af tilfældene anses for acceptabel.

5.8 Laboratorieanalyser Prøver vil i første omgang blive opbevaret ved -70° til -80° til analyse. Mikrobiologisk analyse vil involvere næste generations sekventering af 16S rRNA-metagenomet ved QMUL. GCF-prøver vil blive elueret og vil gennemgå analyse af inflammatoriske markører som beskrevet før.

9. DELTAGERS UDFØRELSE OG TILBAGETRÆKNING 9.1Årsager til tilbagetrækning

Deltagerne vil blive informeret om, at de har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid af en hvilken som helst grund, uden at det berører deres lægebehandling. Investigatoren har også ret til at trække deltagere ud af undersøgelsen af ​​en af ​​følgende årsager:

• Forekomst af en uacceptabel uønsket hændelse/sygdom
• Anmodning om deltager/forælder/værge
• Protokolbrud
• Administrative årsager
• Manglende tilbagevenden til opfølgning
• Generelle eller specifikke ændringer i deltagerens tilstand uacceptable for yderligere behandling efter investigators vurdering

9.2 Afslutnings-/tilbagetrækningsprocedurer På tidspunktet for tilbagetrækningen skal alle undersøgelsesprocedurer, der er skitseret for afslutningen af ​​studiebesøget, være afsluttet. Den primære årsag til, at en deltager trækker sig fra undersøgelsen, skal registreres på CRF.

10. RAPPORTERING AF BIVIRKNINGER 7.1 Uønskede hændelser (AE'er) En uønsket hændelse omfatter enhver skadelig, patologisk eller utilsigtet ændring i anatomiske, fysiologiske eller metaboliske funktioner som angivet af fysiske tegn, symptomer og/eller laboratorieændringer, der forekommer i enhver fase af den kliniske undersøgelse. uanset om det er forbundet med undersøgelsen eller ej. Dette inkluderer forværring af allerede eksisterende tilstande eller hændelser, interaktuelle sygdomme, lægemiddelinteraktion eller signifikant forværring af den sygdom, der undersøges. For alle uønskede hændelser skal investigator forfølge og indhente tilstrækkelig information både til at bestemme resultatet af den uønskede hændelse og til at vurdere, om den opfylder kriterierne for klassificering som en alvorlig bivirkning, der kræver øjeblikkelig underretning til sponsoren eller dennes udpegede repræsentant. For alle uønskede hændelser skal investigator indhente tilstrækkelig information til at bestemme årsagssammenhængen af ​​den uønskede hændelse.

Klinisk signifikante symptomer efter NSPT inkluderer dem, der er uden for et normalt accepteret område (som vurderet af klinikeren). Dette vil omfatte:

• Overdreven eller progressivt stigende smerte eller ubehag
• Overdreven hævelse
• Tegn på infektion (f. suppuration)
• Overdreven blødning

Desuden vil vi registrere, om deltagerne tager medicin som følge af disse bivirkninger.

7.2 Definition af alvorlige bivirkninger

En alvorlig uønsket hændelse eller alvorlig lægemiddelbivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, som:

• resulterer i døden
• er livstruende (umiddelbar risiko for død)
• kræver deltagerindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
• resulterer i medfødt anomali/fødselsdefekt.

Der bør udøves medicinsk og videnskabelig vurdering for at afgøre, om en begivenhed er en vigtig medicinsk begivenhed. En vigtig medicinsk hændelse må ikke umiddelbart være livstruende og/eller resultere i død eller hospitalsindlæggelse. Men hvis det fastslås, at hændelsen kan bringe deltageren i fare og kan kræve intervention for at forhindre et af de andre udfald, der er anført i definitionen ovenfor, skal den vigtige medicinske hændelse rapporteres som alvorlig.

7.3 Rapportering af alvorlige bivirkninger På grund af behovet for at rapportere alle formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) til sundhedsmyndighederne rettidigt, er det yderst vigtigt, at investigator straks rapporterer alle uønskede hændelser, som vil blive betragtet som alvorlige. Enhver alvorlig uønsket hændelse (herunder dødsfald) på grund af en hvilken som helst årsag, som opstår i løbet af denne kliniske undersøgelse, uanset om den er relateret til undersøgelsen eller ej, skal straks rapporteres til den primære investigator eller dennes udpegede.

7.4 Rapporteringsperiode Arten af ​​hver enkelt uønsket hændelse, dato og tidspunkt for debut, varighed, sværhedsgrad og forhold til behandling og korrigerende behandling skal fastlægges af investigator og registreres i CRF. Uønskede hændelser vil blive registreret efter underskrivelse af den første samtykkeerklæring op til det sidste studiebesøg. Enhver alvorlig uønsket hændelse, der opstår på et hvilket som helst tidspunkt efter rapporteringsperioden, skal straks rapporteres, hvis der er mistanke om en årsagssammenhæng til forsøgsproduktet, og alle SUSAR'er vil blive fulgt op, indtil de er løst.

8 STATISTISKE PROCEDURER 6.1 Estimering af prøvestørrelse En bekvemmelighedsprøve på 50 børn (baseret på nuværende estimering af antallet af børn med neutrofile defekter set årligt på GOSH) foreslås til denne undersøgelse, da der ikke kunne udføres nogen formel effektberegning på grund af manglen på lignende studier i litteraturen. Ved at antage, at subgingival tilstedeværelse af bakterien A.actinomycetemcomitans ved baseline kunne skelne mellem respondere og ikke-responderende på parodontal behandling (forskel 0,5 mm ± 0,5 mm gennemsnitlig klinisk tilknytningsforøgelse), 41 børn (inklusive 20 % frafald), som gennemgår periodontal behandling. terapi ville give 80% magt til at bevise eller modbevise denne hypotese.

6.2 Statistisk analyse Alle data fra undersøgelsen vil blive anonymiseret og indtastet i en dedikeret database. Den indledende analyseplan vil beskrive forekomsten af ​​periodontale sygdomme i studiekohorten (opdelt efter medicinsk diagnose). Passende oversigtsstatistikker vil blive fastlagt separat for berørte og ikke-berørte forsøgspersoner. Forskelle i demografiske og systemiske parametre (diagnose, aktuel behandling) mellem berørte og ikke-påvirkede forsøgspersoner vil blive vurderet ved t-testen med to prøver eller Mann-Whitney-testen, alt efter hvad der er relevant. Explorative logistiske regressionsanalyser vil blive udført for at påvise effekten af ​​mikrobiologiske og inflammatoriske parametre (f. tilstedeværelse af parodontopatogene bakterie A.actinomycetemcomitans eller cytokinkoncentrationer i GCF) på grupper under hensyntagen til, at mange børn kan være i langvarig antimikrobiel behandling. Respons på terapi vil blive vurderet ved at sammenligne kliniske parodontale parametre ved baseline og opfølgninger ved tilfældig effektanalyse, der tager tidspunkter som gentagne mål. Dette vil så blive forbundet med patienters demografi, compliance og mikrobiologiske og inflammatoriske faktorer.

7 ADMINISTRATIVE KRAV 9.1 God klinisk praksis Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med International Conference on Harmonization (ICH) for Good Clinical Practice (GCP) og de relevante regulatoriske krav. Væsentlige kliniske dokumenter vil blive vedligeholdt for at demonstrere validiteten af ​​undersøgelsen og integriteten af ​​de indsamlede data. Masterfiler bør oprettes i begyndelsen af ​​undersøgelsen, opbevares i hele undersøgelsens varighed og opbevares i henhold til de relevante regler.

9.2 Etiske overvejelser Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med etiske principper, som er grundlagt i Helsinki-erklæringen. Den forskningsetiske komité vil gennemgå al relevant undersøgelsesdokumentation for at sikre deltagernes rettigheder, sikkerhed og velbefindende. Undersøgelsen vil kun blive udført på steder, hvor forskningsetisk komités godkendelse er opnået. Protokollen, informeret samtykke, annoncer (hvis relevant), skriftlig information givet til deltagerne, sikkerhedsopdateringer, fremskridtsrapporter og eventuelle revisioner af disse dokumenter vil blive leveret til den forskningsetiske komité af investigator.

9.3 Deltagerinformation og informeret samtykke Under den første screeningssession og tilmeldingsbesøget vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere/værger/forældre. Metoden til at indhente og dokumentere det informerede samtykke og indholdet af samtykket vil overholde ICH-GCP og alle gældende lovkrav.

9.4 Deltagerfortrolighed For at bevare deltagernes privatliv vil alle CRF'er, undersøgelsesrapporter og kommunikation identificere deltageren med initialer og det tildelte deltagernummer. Deltagerens fortrolighed vil blive opretholdt og vil ikke blive gjort offentligt tilgængelig i det omfang, det er tilladt i henhold til gældende love og regler.

9.5 Protokoloverholdelse Investigator vil udføre undersøgelsen i overensstemmelse med protokollen og givet godkendelse/god udtalelse fra den forskningsetiske komité og de(n) relevante regulerende myndighed(er). Ændringer af protokollen kræver skriftlig godkendelse af forskningsetisk komité/god udtalelse før implementering, undtagen når ændringen er nødvendig for at eliminere en umiddelbar fare for deltagerne.

9.6 Undersøgelsesovervågning Overvågnings- og revisionsprocedurer udviklet af investigator vil blive fulgt for at overholde GCP-retningslinjerne. Der vil blive udført kontrol på stedet af CRF'erne for fuldstændighed og klarhed, krydstjek med kildedokumenter og afklaring af administrative forhold. Undersøgelsen vil blive overvåget af en klinisk forsøgskoordinator eller dens udpegede.

9.7 Udfyldelse af caserapportformularer Caserapportformularer vil blive udfyldt for hver undersøgelsesdeltager. Det er efterforskerens ansvar at sikre nøjagtigheden, fuldstændigheden og aktualiteten af ​​de data, der rapporteres i deltagerens CRF. Kildedokumentation, der understøtter CRF-dataene, bør angive deltagerens deltagelse i undersøgelsen og bør dokumentere datoer og detaljer om undersøgelsesprocedurer, uønskede hændelser og deltagerstatus.

Investigatoren eller den udpegede repræsentant bør udfylde CRF-siderne så hurtigt som muligt efter at oplysningerne er indsamlet, helst samme dag som en undersøgelsesdeltager ses til en undersøgelse, behandling eller enhver anden undersøgelsesprocedure. Eventuelle udestående bidrag skal udfyldes umiddelbart efter den afsluttende eksamen. Der skal gives en forklaring på alle manglende data. Efterforskeren skal underskrive og datere efterforskerens erklæring i slutningen af ​​CRF for at godkende de registrerede data.

9.8 For tidlig afslutning af undersøgelsen Denne undersøgelse kan afsluttes før tid, hvis der efter investigators opfattelse er tilstrækkelig rimelig grund. Skriftlig meddelelse, der dokumenterer årsagen til studieafslutningen, vil blive givet til investigator af den afsluttende part.

Omstændigheder, der kan berettige opsigelse omfatter, men er ikke begrænset til:

• Bestemmelse af uventede, væsentlige eller uacceptabel risiko for deltagere
• Manglende tilmelding af deltagere til en acceptabel sats
• Utilstrækkelig overholdelse af protokolkrav
• Utilstrækkelige data

9.9 Klager og skadesløsholdelse

• Klager. I tilfælde af en klage over gennemførelsen af ​​undersøgelsen, bør det vært NHS-Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - klagepolitik gælde, da forskningsobjektet rekrutteres gennem en NHS Trust.
• Erstatning QMUL har forsikring mod krav fra deltagere for skade forårsaget af deres deltagelse i dette kliniske studie. Deltagerne kan muligvis kræve erstatning, hvis de kan bevise, at QMUL har været uagtsom. Men hvis denne kliniske undersøgelse udføres på et hospital, har hospitalet fortsat omsorgspligt over for deltageren i den kliniske undersøgelse. QMUL påtager sig intet ansvar for brud på sygehusets omsorgspligt eller forsømmelighed fra sygehusansattes side. Dette gælder uanset om hospitalet er en NHS Trust eller andet.