Hampaiden terveyden tutkiminen lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita: kliininen tutkimus (GOSH)

1. TAUSTA Primaariset immuunikatotaudit (PID) ovat ryhmä harvinaisia ​​perinnöllisiä sairauksia, joiden arvioidaan vaikuttavan noin yhdelle 2 000 lapsesta. PID:issä ihmisen immuunijärjestelmässä on luontainen vika, kuten kyvyttömyys tuottaa riittävästi vasta-aineita infektioita vastaan ​​tai solujen puolustuskyvyn epäonnistuminen infektioita vastaan. Nämä tilat ilmenevät yleensä varhaisessa elämässä ja ovat usein hengenvaarallisia. Harvempia, vakavia PID-muotoja esiintyy lapsuudessa vakavina infektioineen, ja niihin liittyy usein muita autoimmuuni- ja tulehduskomplikaatioita. Parodontaaliset sairaudet ovat ienten (ikenien) tulehduksellisia sairauksia, jotka johtuvat epätasapainosta isännän vasteessa subgingivaalisiin bakteereihin ja liittyvät hampaiden tukikudosten tuhoutumiseen sekä hampaiden ja puremistoimintojen varhaiseen menettämiseen. Vaikka parodontiitti ja sen tuhoamaton kumppanin tila, ientulehdus (reversiibeli plakin aiheuttama ientulehdus) ovat hyvin yleisiä, parodontiittien esiintyvyys primaarisessa hampaistossa ja toisella elinvuosikymmenellä näyttää erittäin alhaiselta, vaihdellen 0,1 %:sta 1 %:iin. . Tämä esiintyvyys lisääntyy dramaattisesti PID:stä kärsivillä lapsilla niin, että parodontiittia pidetään yleisenä piirteenä syndromisten geneettisten tilojen vuoksi, koska yksittäiset geenivirheet vaikuttavat isäntävasteeseen, kuten leukosyyttien adheesion puutos (LAD), vaikea synnynnäinen neutropenia, syklinen neutropenia ja Chediak-Higashin oireyhtymä. Lapset, joilla on puutteita neutrofiilien aktiivisuudessa, näyttävät olevan erityisen alttiita sairastumaan vakavaan parodontiittiin, koska neutrofiileillä on tärkeä puolustava rooli periodontopatogeenisia bakteereja vastaan. Tällaisissa tapauksissa vahingoittuvat sekä primaariset että pysyvät hampaistot, millä on tuhoisa vaikutus puremiseen, estetiikkaan ja elämänlaatuun myös luotettavien korjaavien ratkaisujen puutteen vuoksi. Lisäksi suun sairaudet (erityisesti parodontiitti) voivat myös tarjota näille kohteille ylimääräisen systeemisen tulehdustaakan. Tämä voi tapahtua, koska parodontaalibakteerien on osoitettu pääsevän systeemiseen verenkiertoon tulehtuneista ikenistä jopa normaalin hampaiden harjauksen aikana, ja niitä on löydetty raskaana olevien naisten ateromatoosista plakeista ja lapsivedestä.

   Parodontiitin hoitoon kuuluu epäspesifinen bakteerikuorman vähentäminen ienrajan alapuolelle, mikä saavutetaan suuhygieniaohjeilla ja ei-kirurgisella parodontaalihoidolla (NSPT). Edistyneemmät tapaukset vaativat antibiootteja, kirurgista hoitoa tai poistoa. Lapsilla, joilla on PID, vaste tähän hoitoon vaihtelee suuresti, ja parodontiitti johtaa usein varhaiseen hampaiden menetykseen, mikä lisää sairastuntien huonoa elämänlaatua. Parodontaaliseulonnan sisällyttämistä on puolusteltu kaikkien lasten ja erityisesti neutrofiilivaurioista kärsivien lasten periodontaalisten sairauksien varhaisessa diagnosoinnissa ja hoidossa taudin etenemisen ja hampaiden menetyksen estämiseksi. Useimmat julkaistut artikkelit parodontiittista lapsilla, joilla on immuunivajavuus, ovat kuitenkin tapausraportteja tai perheen havaintoja tai katsauksia. Tästä syystä puuttuu hyvin suunniteltuja tutkimuksia, joissa tutkittaisiin sekä parodontiitin että yleensä suun sairauksien esiintyvyyttä lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita, ja heidän vasteensa hoitoon. Erityisesti ei ole selvää, mitkä tekijät määräävät parodontiitin puhkeamisen PID-potilaiden alajoukossa. Tällaiset tekijät voivat vaihdella subgingivaalisen mikrobiotan koostumuksesta, immunologisesta reaktiosta näitä bakteereja vastaan ​​tulehdusvasteeseen periodontiumissa. Syytekijöiden parempi ymmärtäminen voi auttaa varhaisessa diagnoosissa ja hoidossa, mikä vähentää sairastuneiden lasten taakkaa.

2. PÄÄMÄÄRÄT JA TAVOITTEET

   Tämän tutkimuksen taustalla olevat hypoteesit ovat seuraavat:

   i) Spesifiset mikrobiologiset ja isännän vasteparametrit sanelevat parodontaalisairauksien vakavuuden ja siihen liittyvän varhaisen hampaiden menetyksen riskin neutrofiilivaurioista kärsivillä lapsilla ii) Parodontaalihoito lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita ja parodontiitti, voi johtaa heidän suun terveyden paranemiseen (parodontaalin väheneminen taskut ja verenvuotopisteet), mikä vähentäisi heidän hampaiden menetyksen riskiä ja mahdollisesti parantaisi heidän tulevaa elämänlaatuaan.

   Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tarjota erikoistunut periodontaalinen arviointi ja hoito lapsille, joilla on neutrofiilivaurioita, selvittää neutrofiilivaurioiden vaikutusta ienterveyteen ja arvioida heidän vastetta parodontaalihoitoon. Tämä helpottaa näille sairauksille spesifisten uusien terapeuttisten hoitoreittien kehittämistä ja määrittää, tarvitaanko erityisiä hoitomenetelmiä, jotka parantavat hampaiden pysyvyyttä, elämänlaatua ja systeemistä terveyttä.

   • Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on:

     - Tutkia parodontaalisen sairauden esiintymistä ja vastetta parodontaalihoitoon lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita

   • Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

     • Tutkia muiden hammassairauksien esiintymistä lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita
     • Arvioida suun mikrobiologisia ja isännän vasteparametreja lapsilla, joilla on neutrofiilivaurioita.
3. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU 3.1 Kokonaistutkimussuunnitelma Tämä on tutkiva pitkittäistutkimus. Viisikymmentä lasta, joilla on neutrofiilivaurioita, jotka voivat vaikuttaa parodontiumiin, tunnistetaan Great Ormond Street Hospitalin (GOSH) immunologian ja hematologian klinikoilla käyvistä koehenkilöistä lääkärintarkastuksen jälkeen. Kaikki lapset käyvät hammastarkastuksessa pätevän hammaslääkärin toimesta, joka suorittaa parhaillaan parodontologian erikoiskoulutusta. Lapset antavat myös näytteitä ienraonnesteestä (GCF) ja subgingivaalisesta plakista. Perustason jälkeen ei-kirurgista parodontaalihoitoa tarjotaan tarpeen mukaan, ja osallistujia seurataan ja tutkitaan uudelleen 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen.
4. TUTKIMUSOPULAATIOT 4.1 Osallistujien valinta Viisikymmentä lasta, joilla on neutrofiilivaurioita ja jotka ovat hoidossa Great Ormond Street Hospitalissa (GOSH) ja täyttävät osallistumiskriteerit, osallistuu tutkimukseen. Useimmat lapset käyvät GOSHissa säännöllisesti (vähintään kuuden kuukauden välein) tarkistus-/hoidon suunnittelutapaamisia varten (näki tohtori Ancliff tai tohtori Worth). Mahdollisesti sopivien lasten vanhempiin/huoltajiin otetaan ensin yhteyttä kirjeitse ennen heidän osallistumistaan ​​GOSHiin. Jokaista kutsua seuraa puhelinsoitto, jossa keskustellaan mahdollisista ongelmista ja tiedustellaan osallistumishalusta. Mikäli mahdollista, vanhempien suostumuksella tutkimukseen osallistumisesta potilaat voitaisiin ottaa mukaan ja käydä seulontakäynnillä samana päivänä kuin heidän rutiini GOSH-käyntinsä (tämä säästäisi Lontoon ulkopuolella asuvien potilaiden ylimääräisissä matkoissa). Vaihtoehtoisesti heille tarjotaan toinen tapaaminen. Kaikki opintovierailut järjestetään GOSHissa. QMULwill toimii vain tämän tutkimuksen sponsorina ja koordinoivana keskuksena. .

5. TUTKIMUSKÄYNNIT Opintokäynnit sisältävät lähtötilanteen, ei-kirurgisen parodontaalihoidon ja seurannan. Kaikki käynnit tehdään Great Ormond Streetin sairaalassa.

   5.1 Käynti 1 (Seulonta) o Tietoinen suostumus

   o Tietojen kerääminen kliinisestä ja laboratoriodiagnoosista, diagnoosin ajasta, aikaisemmasta ja nykyisestä systeemisestä hoidosta sekä aikaisemmasta hammashoidosta

   o Parodontaalin perustutkimus (BPE) ja karieksen (DMFT) ja limakalvosairauksien arviointi

   o Sylki- ja plakkinäyte

   • Kliiniset valokuvat
   • Hoitosuunnitelma Kaikille lapsille, joilla on BPE-pisteet 1 (ienverenvuoto), 2 (hammaskivi), 3 tai 4 (ientaskuja), tarjotaan mahdollisuus päästä tutkimuksen hoitovaiheeseen (käynnistä 2 eteenpäin). ), joka tarjotaan GOSHissa. Lapsille, joilla ei ole hampaiden sairauksia, tarjotaan mahdollisuus tulla GOSH:iin vain vierailulla 2, jos he niin haluavat.

   5.2 Käynti 2 (perustilanne ja ensimmäinen hoitokerta - ± 28 päivää) o Kaikkien haittatapahtumien kirjaaminen (AE tai samanaikainen lääkitys)

   • Täydellinen parodontaalitutkimus, mukaan lukien parodontaalimittausten kerääminen (ja tarvittaessa hammasröntgenkuvat)
   • Gingival crevicular neste (GCF) näyte
   • Hampaiden hilseily, suuhygienia ja kiillotus

   Kaikkien lasten, joiden havaitaan tarvitsevan lisähoitoa, on osallistuttava 1–4 lisähoitokertaan GOSHissa alla kuvatulla tavalla:

   5.3 Käynti 3A - 3D (hoito, 2 kuukauden sisällä käynnistä 1, 1 - 4 käyntiä) Päivitä sairaushistoria, tarkista haittatapahtumat, ei-kirurginen parodontaalihoito (enintään 4 hoitokertaa): suun hygieniaohjeet sekä supra- ja subgingival puhdistus.

   5.4 Käynti 4 (viimeinen seuranta, 6 kuukautta viimeisen hoitokäynnin jälkeen ± 21 päivää) Päivitä sairaushistoria, tarkista haittatapahtumat, hampaiden tarkastus ja periodontaalisten mittausten kerääminen, suorita suuhygieniaohjeet, näytteiden otto syljestä, subgingivaalisesta plakista ja ienpoistonesteestä , hampaiden hilseily ja kiillotus (tarvittaessa).

   5.5 Lääketieteellinen ja hammashistoria Täydellinen sairaus- ja hammashistoria kerätään seulonnan aikana ja vahvistetaan peruskäynnin aikana. Tietoja aiemmista lääketieteellisistä testeistä ja nykyisen hoidon tilasta saa hoitava GOSH-lääkäri. Historiat sisältävät demografista taustatietoa, etnistä alkuperää, systeemisiä ja hampaiden tilatietoja.

   5.6 Samanaikaiset lääkkeet Kaikki samanaikaiset lääkkeet kirjataan koko tutkimuksen ajan.

   5.7 Parodontaalitarkastus Seulontakäynnillä suoritetaan periodontaalinen perustutkimus (BPE), joka koostuu hellävaraisesta koetuksesta hampaiden ja ikenien välillä etuhampaissa (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 ja LR6 tai URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) iensairauksien tunnistamiseksi. Jokaiselle kvadrantille tallennetaan numero väliltä 0 (terveys) ja 4 (ientasku > 5 mm). Karieskokemuksen kirjaamiseen käytetään dmft/DMFT-indeksiä (decayed puuttuu täytetyt hampaat). Limakalvon tila tutkitaan rekisteröimällä haavaumia, rakkuloita, valkoisia läiskiä, ​​pilkullisia alueita ja massoja. Sylkinäytteet ja plakkinäytteet kerätään. Peruskäynnillä kalibroitu hammaslääkäri suorittaa yksityiskohtaisemman arvioinnin, joka koostuu koko suun mittauksista koetustaskun syvyydestä (PPD), kliinisen kiinnittymisen tasosta (CAL), ienverenvuodosta ienpoistonesteen näytteenoton yhteydessä ja arvioinnista. plakin tasot (yksinkertaistettu näkyvä biofilmiindeksi).

   5.8 Hammasnäytteenotto Potilaiden suuontelosta kerätään näytteitä (näyte syljestä, GCF:stä ja gingivaalisen plakin biofilmistä). GCF otetaan asettamalla varovasti 4 paperiliuskaa 4 hampaan (3 ensimmäistä poskihampaa ja 1 etuhammas) mesio-bukkaalisen ienrakoon. Tutkijat keräävät subgingivaalisen plakin sen jälkeen, kun kyretti on asetettu varovasti kolmen ensimmäisen poskihampaan ja 1 ensimmäisen etuhammaskohdan tyveen (yksi jokaisessa kvadrantissa). Jos pysyviä poskihampaat puuttuvat, näytteet otetaan toisista lehtihampaista. 4 subgingivalista näytettä yhdistetään.

   5.9 Parodontiittisairauden määritelmä

   Parodontaalitutkimuksen jälkeen lapsille diagnosoidaan:

   - Terve: ei kiinnittymisen menetystä (mitattu CAL > 3 mm tai CAL > 3 mm < 2 ei-viereisessä hampaassa) ja ei/minimaalinen ientulehdus (mitattu alle 15 kohdasta verenvuotoa koettaessa)

   - Ientulehdus: ei kiinnittymisen menetystä (mitattu CAL > 3 mm tai CAL > 3 mm < 2 ei-viereisessä hampaassa) ja ientulehdus (≥ 15 kohdasta verenvuotoa koettaessa)

   - Parodontiitti: kiinnittymisen menetys (mitattu CAL:na > 3 mm ≥ 2 ei-viereisessä hampaassa)

   5.10 Hammasröntgenkuvat Jos havaitaan BPE-koodi 3 tai enemmän, purentasiipistä tai pitkistä kartioista yhdensuuntaiset periapikaaliset röntgenkuvat (sopivampi BPE:lle 4) otetaan Rinn-pitimiä käyttäen marginaalisen luutason havaitsemiseksi kliinisen tarpeen mukaan. Koronaalisen ja apikaalisen luun tasojen ja semento-emaliliitoksen välinen etäisyys analysoidaan edellä kuvatulla tavalla ottaen huomioon myös potilaan ikä, hampaan puhkeamisvaihe sekä primaarisen, seka- tai pysyvän hampaiston esiintyminen. Röntgenkuvat digitoidaan tulevaa analysointia varten kuva-analyysiohjelmistolla.

   5.11 Ei-kirurginen parodontaalihoito Kaikille lapsille tarjotaan suuhygienia sekä hampaiden hilseily ja kiillotus. Parodontiittisairaudesta sairastaville lapsille tehdään myös iennauhojen puhdistus tarpeiden mukaan. Tavoitteena on häiritä parodontaalipatologian puhkeamisesta ja etenemisestä vastuussa olevaa subgingivaalista biofilmiä. Tähän voidaan tarvittaessa liittää paikallispuudutuksen ja lisäantimikrobilääkkeiden käyttö (systeemisesti tai paikallisesti subgingivaalisesti) kliinisen esityksen ja lapsen sairauden mukaan. Lisäksi ennen hoitoa voidaan tarvittaessa käyttää typpioksidisedaatiota (NOS). NOS on turvallinen ja laajalti käytetty tekniikka lasten hammaslääketieteessä. Sitä annetaan inhaloimalla nenänaamarin kautta, ja sitä käytetään vähentämään hampaiden ahdistusta sekä käyttäytymisen hallintatekniikoita. Vasta-aiheita on hyvin vähän. Se ei sovellu potilaille, joilla on nenän tukkoisuus tai vakava hampaiden ahdistuneisuus. NOS suoritetaan noudattaen standardien tietoista sedaatiota hammashoidon tarjoamisessa ohjeita, ja asianmukaiset kliiniset suostumuslomakkeet hankitaan ennen sen käyttöä.

   Tarkka supra- ja subgingivaalinen hammaskiven ja plakin poisto suoritetaan sekä ultraääni- että/tai manuaalisilla instrumenteilla. Tarvittava ikenen alaosan puhdistus suoritetaan 1-4 käynnillä (joko koko suun hoito, puolisuun hoito tai kvadranttihoito) riippuen potilaan mieltymyksistä ja käytännön näkökohdista manuaalisesti (Gracey curettes, Hu-Friedy) ja ultraäänellä laitteet (EMS). Kariesta hoidetaan tarpeen mukaan (yhteishoito yleishammaslääkäreiden / paikallisten hammaslääkärien kanssa). Lapset, joilla on hoitoa vaativia limakalvovaurioita, saavat kirjeen bruttokansantuotteesta, jossa ehdotetaan lähetettä yhteistyössä toimivan suun lääketieteen asiantuntijan puoleen (prof. Stephen Porter).

6. Puuttuvat tiedot Hyvin nuorten koehenkilöiden sisällyttäminen tähän tutkimukseen aiheuttaa tietojen puuttumisen riskin, mikä johtuu tietojen ja näytteiden keräämisen vaikeuksista joillakin lapsilla (koska he eivät halua tulla tutkituksi tai otokseen). Tutkijat pyrkivät saattamaan datan ja näytteiden keräämisen mahdollisimman vähän epämukavaksi jokaiselle koehenkilölle. Jos hammas- ja parodontaalitutkimus ei kuitenkaan ole mahdollista, koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta. Kun tutkimuksen pääasiallinen muuttuva tulos (parodontiittisairauden esiintyminen BPE:n keräämisen avulla) on kirjattu, kohdetta ei suljeta pois analyysistä, vaikka joitain muita tietoja ei kerättäisikään. Esimerkiksi, jos lapsi sietää parodontaalista koetustyötä (siis BPE:n keräämistä), mutta kieltäytyy antamasta plakkinäytettä, hän on silti mukana tutkimuksessa viimeiseen käyntiin asti. Loppututkinta-analyyseissä ja raporteissa/julkaisuissa otetaan huomioon mahdolliset puuttuvat tiedot ja syyt, miksi niitä ei ole kerätty.

5.7 Toistettavuus Ennen tutkimuksen aloittamista nimetty tarkastaja osallistuu koulutukseen ja toistettavuusharjoitukseen. Toistettavuusharjoituksessa tutkija pisteyttää 5 kohdetta PPD:stä ja REC:stä ja suorittaa sitten toistuvia tutkimuksia samoista koehenkilöistä samana päivänä vähintään 15 minuutin eron jälkeen. Kun kaikki mittaukset on suoritettu, tutkijan sisäinen toistettavuus PPD-mittauksille arvioidaan. Tutkijan toistettavuus testataan käyttämällä Bland-Altman-lähestymistapaa ja laskemalla Linin konkordanssikorrelaatiokerroin. Toistettavuuskerroin, joka on alle ± 2 mm 95 %:ssa tapauksista, katsotaan hyväksyttäväksi.

5.8 Laboratorioanalyysit Näytteitä säilytetään aluksi -70° - -80° analyysiä varten. Mikrobiologinen analyysi sisältää seuraavan sukupolven 16S-rRNA-metagenomin sekvensoinnin QMUL:ssa. GCF-näytteet eluoidaan ja niille tehdään tulehdusmerkkiaineiden analyysi, kuten edellä on kuvattu.

9. OSALLISTUJIEN TÄYTÄNTÖÖNPANO JA POISTAMINEN 9.1 Peruuttamisen syyt

Osallistujille ilmoitetaan, että heillä on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä, sanotun kuitenkaan rajoittamatta heidän sairaanhoitoaan. Tutkijalla on myös oikeus peruuttaa osallistujat tutkimuksesta jostakin seuraavista syistä:

• Ei-hyväksyttävän haittatapahtuman/sairauden esiintyminen
• Osallistujan/vanhemman/huoltajan pyyntö
• Protokollarikkomukset
• Hallinnolliset syyt
• Epäonnistuminen paluuta seurantaan
• Yleiset tai erityiset muutokset osallistujan tilassa, joita ei voida hyväksyä jatkokäsittelyyn tutkijan arvion mukaan

9.2 Päätös/peruuttamismenettelyt Peruutushetkellä kaikki opintovierailun päättymistä varten hahmotellut tutkimustoimenpiteet tulee saada päätökseen. Pääasiallinen syy osallistujan vetäytymiseen tutkimuksesta on kirjata CRF:ään.

10. HAITTATAPAHTUMAN RAPORTOINTI 7.1 Haittatapahtumat (AE) Haittavaikutuksiin kuuluvat kaikki haitalliset, patologiset tai tahattomat muutokset anatomisissa, fysiologisissa tai metabolisissa toiminnoissa, jotka osoittavat kliinisen tutkimuksen missä tahansa vaiheessa esiintyvät fyysiset merkit, oireet ja/tai laboratoriomuutokset. liittyykö se tutkimukseen vai ei. Tämä sisältää jo olemassa olevien tilojen tai tapahtumien pahenemisen, toistuvia sairauksia, lääkkeiden yhteisvaikutuksia tai tutkittavan taudin merkittävää pahenemista. Kaikista haittatapahtumista tutkijan on etsittävä ja hankittava riittävät tiedot sekä määrittääkseen haittatapahtuman lopputuloksen että arvioidakseen, täyttääkö se vakavaksi haittatapahtumaksi luokitellut kriteerit, josta on ilmoitettava välittömästi toimeksiantajalle tai sen nimeämälle edustajalle. Kaikista haittatapahtumista tutkijan tulee hankkia riittävästi tietoa haittatapahtuman syy-seuraussuhteen määrittämiseksi.

NSPT:n jälkeisiä kliinisesti merkittäviä oireita ovat ne, jotka ovat normaalisti hyväksytyn alueen ulkopuolella (kliinikon arvioiden mukaan). Tämä sisältäisi:

• Liiallinen tai asteittain lisääntyvä kipu tai epämukavuus
• Liiallinen turvotus
• Infektion merkkejä (esim. märkiminen)
• Liiallinen verenvuoto

Lisäksi kirjaamme, jos osallistujat ottavat huumeita näiden haittatapahtumien seurauksena.

7.2 Vakavien haittatapahtumien määritelmä

Vakava haittatapahtuma tai vakava lääkkeen haittavaikutus on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma millä tahansa annoksella, joka:

• johtaa kuolemaan
• on hengenvaarallinen (välitön kuolemanvaara)
• edellyttää osallistujan sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen
• johtaa synnynnäiseen epämuodostukseen/sikiövaurioon.

Lääketieteellistä ja tieteellistä harkintaa tulee käyttää määritettäessä, onko tapahtuma tärkeä lääketieteellinen tapahtuma. Tärkeä lääketieteellinen tapahtuma ei välttämättä ole välittömästi hengenvaarallinen ja/tai johtaa kuolemaan tai sairaalahoitoon. Jos kuitenkin todetaan, että tapahtuma saattaa vaarantaa osallistujan ja saattaa vaatia toimenpiteitä jonkin muun yllä olevassa määritelmässä lueteltujen seurausten estämiseksi, tärkeä lääketieteellinen tapahtuma on raportoitava vakavaksi.

7.3 Vakavien haittatapahtumien ilmoittaminen Koska kaikki epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR) on ilmoitettava terveysviranomaisille ajoissa, on erittäin tärkeää, että tutkija raportoi välittömästi kaikista vakavina pidetyistä haittatapahtumista. Kaikki vakavat haittatapahtumat (mukaan lukien kuolema), jotka johtuvat mistä tahansa syystä ja jotka ilmenevät tämän kliinisen tutkimuksen aikana, riippumatta siitä, liittyvätkö tutkimukseen tai eivät, on ilmoitettava välittömästi päätutkijalle tai tämän nimeämälle.

7.4 Raportointijakso Tutkijan on määritettävä kunkin yksittäisen haittatapahtuman luonne, alkamispäivämäärä ja -aika, kesto, vakavuus ja suhde hoitoon ja korjaavaan hoitoon ja kirjattava CRF:ään. Haittatapahtumat kirjataan ensimmäisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen viimeiseen opintokäyntiin asti. Kaikki vakavat haittatapahtumat, jotka tapahtuvat milloin tahansa raportointijakson jälkeen, on ilmoitettava viipymättä, jos epäillään syy-yhteyttä tutkimustuotteeseen, ja kaikkia epäilyttäviä epäiltyjä haittavaikutuksia seurataan, kunnes ne saadaan ratkaistua.

8 TILASTOTOIMENPITEET 6.1 Otoskoon arvio Tähän tutkimukseen ehdotetaan sopivaa 50 lapsen otosta (perustuu nykyiseen arvioon niiden lasten lukumäärästä, joilla on neutrofiilivaurioita, joita havaitaan vuosittain GOSH:ssa), koska virallista teholaskentaa ei voitu suorittaa, koska vastaavia ei ole. kirjallisuuden opintoja. Olettaen kuitenkin, että A.actinomycetemcomitans-bakteerin subgingivaalinen esiintyminen lähtötilanteessa voisi tehdä eron parodontaalihoitoon reagoineiden ja ei-reagoivien välillä (ero 0,5 mm ± 0,5 mm:n keskimääräisen kliinisen kiinnittymisen vahvistumisen), 41 lapsen (mukaan lukien 20 %:n keskeyttäminen) välillä. terapia antaisi 80 % voiman todistaa tai kumota tämä hypoteesi.

6.2 Tilastollinen analyysi Kaikki tutkimuksesta saadut tiedot anonymisoidaan ja tallennetaan erityiseen tietokantaan. Alkuperäisessä analyysisuunnitelmassa kuvataan periodontaalisten sairauksien esiintyvyys tutkimuskohortissa (jaettuna lääketieteellisen diagnoosin mukaan). Asianmukaiset yhteenvetotilastot määritetään erikseen sairastuneille ja ei-vaikutuksille. Demografisten ja systeemisten parametrien (diagnoosi, nykyinen hoito) erot sairastuneiden ja ei-sairaiden potilaiden välillä arvioidaan kahden näytteen t-testillä tai Mann-Whitney-testillä tapauksen mukaan. Tehdään eksploratiivisia logistisia regressioanalyysejä mikrobiologisten ja tulehdusparametrien vaikutuksen havaitsemiseksi (esim. periodontopatogeenisen bakteerin A.actinomycetemcomitans esiintyminen tai sytokiinipitoisuudet GCF:ssä) ryhmissä, ottaen huomioon, että monet lapset voivat saada pitkäaikaista antimikrobista hoitoa. Hoitoon kohdistuvaa vastetta arvioidaan vertaamalla kliinisiä parodontaaliparametreja lähtötilanteessa ja seurantaa satunnaisvaikutusten analyysillä ottamalla aikapisteet toistuvina mittauksina. Tämä yhdistetään sitten potilaiden demografiseen, hoitomyöntyvyyteen sekä mikrobiologisiin ja tulehdustekijöihin.

7 HALLINNOLLISET VAATIMUKSET 9.1 Hyvä kliininen käytäntö Tutkimus suoritetaan kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön harmonisointikonferenssin (ICH) ja asianmukaisten säännösten vaatimusten mukaisesti. Olennaisia ​​kliinisiä asiakirjoja säilytetään tutkimuksen pätevyyden ja kerättyjen tietojen eheyden osoittamiseksi. Kantatiedostot on perustettava tutkimuksen alussa, säilytettävä tutkimuksen ajan ja säilytettävä asianmukaisten määräysten mukaisesti.

9.2 Eettiset näkökohdat Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksessa vahvistettujen eettisten periaatteiden mukaisesti. Tutkimuksen eettinen toimikunta tarkistaa kaikki asianmukaiset tutkimusasiakirjat turvatakseen osallistujien oikeudet, turvallisuuden ja hyvinvoinnin. Tutkimus suoritetaan vain paikoissa, joissa tutkimuseettisen toimikunnan hyväksyntä on saatu. Tutkija toimittaa tutkimuseettiselle toimikunnalle pöytäkirjan, tietoisen suostumuksen, mainokset (jos sovellettavissa), osallistujille annetut kirjalliset tiedot, turvallisuuspäivitykset, edistymisraportit ja mahdolliset muutokset näihin asiakirjoihin.

9.3 Osallistujan tiedot ja tietoinen suostumus Ensimmäisen seulontaistunnon ja ilmoittautumiskäynnin aikana kaikilta osallistujilta/huoltajilta/vanhemmilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tietoon perustuvan suostumuksen hankinta- ja dokumentointitapa ja suostumuksen sisältö ovat ICH-GCP:n ja kaikkien sovellettavien sääntelyvaatimusten mukaisia.

9.4 Osallistujan luottamuksellisuus Osallistujan yksityisyyden säilyttämiseksi kaikissa CRF:issä, tutkimusraporteissa ja viestinnässä osallistuja tunnistetaan nimikirjaimilla ja annetulla osallistujanumerolla. Osallistujan luottamuksellisuus säilyy, eikä sitä anneta julkisesti saataville sovellettavien lakien ja määräysten sallimissa rajoissa.

9.5 Protokollan noudattaminen Tutkija suorittaa tutkimuksen protokollaa noudattaen ja tutkimuksen eettiseltä komitealta ja asianomaisilta sääntelyviranomaisilta saamalla hyväksynnän/puoltavan lausunnon. Pöytäkirjan muutokset edellyttävät kirjallisen tutkimuksen eettisen komitean hyväksynnän/puoltavan lausunnon ennen käyttöönottoa, paitsi jos muutos on tarpeen osallistujille aiheutuvan välittömän vaaran poistamiseksi.

9.6 Tutkimuksen seuranta Tutkijan kehittämiä seuranta- ja auditointimenetelmiä noudatetaan GCP-ohjeiden noudattamiseksi. CRF:ien täydellisyys ja selkeys tarkastetaan paikan päällä, ristiintarkastus lähdeasiakirjojen kanssa ja hallinnollisten asioiden selventäminen. Tutkimusta valvoo kliinisen tutkimuksen koordinaattori tai sen valtuuttama.

9.7 Tapausraporttilomakkeen täyttö Tapausraporttilomakkeet täytetään jokaisesta tutkimukseen osallistujasta. Tutkijan vastuulla on varmistaa osallistujan CRF:ssä raportoitujen tietojen tarkkuus, täydellisyys ja ajantasaisuus. CRF-tietoja tukevien lähdedokumenttien tulee osoittaa osallistujan osallistuminen tutkimukseen, ja niissä on dokumentoitava tutkimusmenettelyjen päivämäärät ja yksityiskohdat, haittatapahtumat ja osallistujan asema.

Tutkijan tai nimetyn edustajan tulee täyttää CRF-sivut mahdollisimman pian tietojen keräämisen jälkeen, mieluiten samana päivänä, kun tutkimukseen osallistuja nähdään tutkimuksessa, hoidossa tai muussa tutkimustoimenpiteessä. Jäljellä olevat työt on suoritettava välittömästi loppukokeen jälkeen. Kaikille puuttuville tiedoille on annettava selitys. Tutkijan on allekirjoitettava ja päivättävä tutkijan lausunto CRF:n lopussa vahvistaakseen tallennetut tiedot.

9.8 Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen Tämä tutkimus voidaan keskeyttää ennenaikaisesti, jos siihen on tutkijan mielestä riittävä perusteltu syy. Lopettava osapuoli antaa tutkijalle kirjallisen ilmoituksen, jossa dokumentoidaan tutkimuksen lopettamisen syy.

Olosuhteet, jotka voivat oikeuttaa irtisanomisen, sisältävät, mutta eivät rajoitu:

• Odottamattoman, merkittävän tai ei-hyväksyttävän riskin määrittäminen osallistujille
• Osallistujien ilmoittamatta jättäminen hyväksyttävällä hinnalla
• Protokollavaatimusten riittämätön noudattaminen
• Tietoja ei ole riittävästi

9.9 Valitukset ja korvaukset

• Valitukset. Jos tutkimuksen suorittamisesta tehdään valitus, isäntänä toimivan NHS:n Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundationin valituskäytäntöjä tulee soveltaa, koska tutkittava rekrytoidaan NHS Trustin kautta.
• Korvaus QMUL:lla on vakuutus osallistujien vahingoista, jotka aiheutuvat heidän osallistumisestaan ​​tähän kliiniseen tutkimukseen. Osallistujat voivat vaatia korvausta, jos he voivat osoittaa, että QMUL on ollut huolimaton. Jos tämä kliininen tutkimus kuitenkin suoritetaan sairaalassa, sairaalalla on edelleen hoitovelvollisuus kliiniseen tutkimukseen osallistujaa kohtaan. QMUL ei ota vastuuta mistään sairaalan huolenpitovelvollisuuden rikkomisesta tai sairaalan työntekijöiden laiminlyönnistä. Tämä pätee riippumatta siitä, onko sairaala NHS Trust tai muu.