Investigación de la salud dental en niños con defectos de neutrófilos: un estudio clínico (GOSH)

1. ANTECEDENTES Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria (PID, por sus siglas en inglés) son un grupo de trastornos hereditarios raros que se estima que afectan aproximadamente a 1 de cada 2000 niños. En las PID hay un defecto intrínseco en el sistema inmunitario humano, como la incapacidad de producir suficientes anticuerpos para combatir la infección, o una falla en las defensas celulares contra la infección. Estas condiciones generalmente se manifiestan temprano en la vida y, a menudo, ponen en peligro la vida. Las formas más raras y graves de PID se presentan en la infancia con infecciones graves y, a menudo, se asocian con complicaciones autoinmunes e inflamatorias adicionales. Las enfermedades periodontales son enfermedades inflamatorias de las encías debido a un desequilibrio en la respuesta del huésped a las bacterias subgingivales y están asociadas con la destrucción de los tejidos de soporte de los dientes y la pérdida temprana de la dentición y la función masticatoria. Mientras que la periodontitis y su condición asociada no destructiva, la gingivitis (inflamación gingival inducida por placa reversible), son muy comunes, la prevalencia de periodontitis en la dentición temporal y en la segunda década de vida parece muy baja, oscilando entre el 0,1 % y el 1 %. . Esta prevalencia aumenta dramáticamente en los niños afectados por IDP, hasta el punto de que la periodontitis se considera una característica común de las condiciones genéticas sindrómicas debido a defectos de un solo gen que afectan la respuesta del huésped, como la deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD), la neutropenia congénita severa, la neutropenia cíclica y Síndrome de Chediak-Higashi. Los niños con defectos en la actividad de los neutrófilos parecen particularmente susceptibles a desarrollar periodontitis severa, debido al importante papel defensivo de los neutrófilos contra las bacterias periodontopatógenas. En estos casos, tanto la dentición temporal como la permanente se ven afectadas, con un efecto devastador en la masticación, la estética y la calidad de vida, también por la falta de soluciones restauradoras fiables. Además, las enfermedades orales (en particular la periodontitis) también pueden proporcionar una carga inflamatoria sistémica adicional para estos sujetos. Esto podría ocurrir ya que se ha demostrado que las bacterias periodontales ingresan a la circulación sistémica desde los tejidos de las encías inflamadas, incluso durante el cepillado normal de los dientes, se han encontrado en placas ateromatosas y en el líquido amniótico de mujeres embarazadas.

   El tratamiento de la periodontitis implica una reducción inespecífica de la carga bacteriana por debajo del margen gingival, lograda mediante instrucciones de higiene oral y terapia periodontal no quirúrgica (NSPT). Los casos más avanzados necesitan antibióticos, tratamiento quirúrgico o extracciones. En los niños con EPI la respuesta a este tratamiento es muy variable y la presencia de periodontitis conduce a menudo a la pérdida temprana de dientes, lo que se suma a la mala calidad de vida de los pacientes. Se ha recomendado la incorporación del cribado periodontal para el diagnóstico y tratamiento tempranos de las enfermedades periodontales en todos los niños y especialmente en los niños con defectos de neutrófilos, con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad y la pérdida de dientes. Sin embargo, la mayoría de los artículos publicados sobre periodontitis en niños con inmunodeficiencias son informes de casos u observaciones o revisiones familiares. Por lo tanto, faltan estudios bien diseñados que investiguen la prevalencia de la periodontitis y las enfermedades orales en general en niños con defectos de neutrófilos y su respuesta al tratamiento. En particular, no está claro qué factores determinan la aparición de periodontitis en un subconjunto de niños con EPI. Dichos factores pueden variar desde la composición de la microbiota subgingival, la reacción inmunológica contra estas bacterias, hasta la respuesta inflamatoria en el periodonto. Una mejor comprensión de los factores causales puede ayudar en el diagnóstico y tratamiento tempranos, reduciendo la carga sobre los niños afectados.

2. FINES Y OBJETIVOS

   Las hipótesis detrás de este estudio son que:

   i) Los parámetros microbiológicos y de respuesta del huésped específicos dictan la gravedad de las enfermedades periodontales y el riesgo asociado de pérdida de dientes prematura en niños que padecen defectos de neutrófilos ii) El tratamiento periodontal en niños con defectos de neutrófilos y periodontitis puede conducir a una mejora en su salud bucal (reducción de la enfermedad periodontal). bolsillos y puntajes de sangrado), lo que reduciría el riesgo de pérdida de dientes y mejoraría potencialmente su calidad de vida futura.

   Por lo tanto, los objetivos de este estudio son ofrecer evaluación y tratamiento periodontal especializado a niños con defectos de neutrófilos, determinar el impacto de los defectos de neutrófilos en la salud gingival y evaluar su respuesta a la terapia periodontal. Esto facilitará el desarrollo de nuevas vías de manejo terapéutico específicas para estas condiciones y determinará si existe la necesidad de protocolos de atención específicos con la consiguiente mejora en la retención de dientes, la calidad de vida y la salud sistémica.

   • El objetivo principal de este estudio es:

     - Investigar la presencia de enfermedad periodontal y la respuesta al tratamiento periodontal en niños afectados por defectos de neutrófilos

   • Los objetivos secundarios de este estudio son:

     • Investigar la presencia de otras enfermedades dentales en niños afectados por defectos de neutrófilos
     • Evaluar parámetros microbiológicos orales y de respuesta del huésped en niños afectados por defectos de neutrófilos.
3. DISEÑO DEL ESTUDIO 3.1 Plan general del estudio Este es un estudio longitudinal exploratorio. Cincuenta niños afectados por defectos de los neutrófilos que podrían afectar el periodonto serán identificados entre los sujetos que asisten a las clínicas de Inmunología y Hematología del Great Ormond Street Hospital (GOSH), luego de un examen médico. Todos los niños se someterán a un examen dental por un dentista calificado que actualmente esté completando su formación especializada en periodoncia. Los niños también proporcionarán muestras de líquido crevicular gingival (GCF) y placa subgingival. Después de la línea de base, se proporcionará terapia periodontal no quirúrgica según sea necesario y se hará un seguimiento y se volverá a examinar a los participantes hasta 6 meses después del tratamiento.
4. POBLACIÓN DEL ESTUDIO 4.1 Selección de participantes Cincuenta niños afectados por defectos de los neutrófilos y bajo atención en el Great Ormond Street Hospital (GOSH) y que cumplan con los criterios de inclusión participarán en el estudio. La mayoría de los niños asisten a GOSH con regularidad (al menos cada 6 meses) para citas de revisión/planificación del tratamiento (atendidas por el Dr. Ancliff o el Dr. Worth). Los padres/tutores de niños potencialmente aptos serán inicialmente contactados por carta antes de su asistencia a GOSH. Cada invitación será seguida por una llamada telefónica para discutir cualquier problema y preguntar sobre la voluntad de participar. Cuando sea posible, con el acuerdo de los padres sobre la participación en el estudio, los pacientes podrían inscribirse y someterse a la visita de selección el mismo día que su visita GOSH de rutina (esto ahorraría viajes adicionales para los pacientes que viven fuera de Londres). Alternativamente, se les ofrecerá otra cita. Todas las visitas de estudio se realizarán en GOSH. QMUL solo servirá como patrocinador y centro coordinador de este estudio. .

5. VISITAS DE ESTUDIO Las visitas de estudio incluyen terapia periodontal no quirúrgica inicial y seguimiento. Todas las visitas se llevarán a cabo en Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Visita 1 (Cribado) o Consentimiento informado

   o Recopilación de datos sobre diagnóstico clínico y de laboratorio, tiempo de diagnóstico, tratamiento sistémico anterior y actual y sobre cualquier tratamiento dental anterior

   o Examen Periodontal Básico (BPE) y evaluación de caries (CPOD) y enfermedades de las mucosas

   o Muestra de saliva y placa

   • Fotografías clínicas
   • Plan de tratamiento A todos los niños que tengan puntajes BPE de 1 (sangrado gingival), 2 (presencia de cálculo), 3 o 4 (presencia de bolsas gingivales) se les ofrecerá la posibilidad de ingresar a la fase de tratamiento del estudio (desde la visita 2 en adelante). ), que se proporcionará en GOSH. A los niños que no estén afectados por enfermedades periodontales se les ofrecerá la posibilidad de ser vistos en GOSH solo para la visita 2, si así lo desean.

   5.2 Visita 2 (Línea de base y primera sesión de tratamiento- ± 28 días) o Registro de cualquier evento adverso (EA o medicación concomitante)

   • Examen periodontal completo, incluida la recopilación de medidas periodontales (y radiografías dentales, si corresponde)
   • Muestra de líquido crevicular gingival (GCF)
   • Sesión de descamación, higiene bucal y pulido dental

   Todos los niños que requieran tratamiento adicional deberán asistir de 1 a 4 sesiones de tratamiento adicionales en GOSH, como se detalla a continuación:

   5.3 Visita 3A a 3D (tratamiento, dentro de los 2 meses de la visita 1, de 1 a 4 visitas) Actualizar historia clínica, verificar eventos adversos, terapia periodontal no quirúrgica (máximo 4 sesiones): instrucciones de higiene oral y supragingival y subgingival desbridamiento

   5.4 Visita 4 (último control, 6 meses después de la última visita de tratamiento ± 21 días) Actualizar historial médico, verificar eventos adversos, examen dental y toma de medidas periodontales, realizar instrucciones de higiene oral, toma de muestras de saliva, placa subgingival y líquido crevicular gingival , raspado y pulido dental (si es necesario).

   5.5 Historial médico y dental Se obtendrá un historial médico y dental completo durante la selección y se confirmará durante la visita inicial. El médico tratante de GOSH obtendrá información sobre pruebas médicas anteriores y el estado del tratamiento actual. Las historias incluirán información de antecedentes demográficos, etnicidad, información del estado sistémico y dental.

   5.6 Medicamentos concomitantes Todos los medicamentos concomitantes se registrarán durante todo el estudio.

   5.7 Examen periodontal En la visita de selección se realizará un Examen Periodontal Básico (BPE), que consiste en un suave sondaje entre dientes y encías en los dientes índice (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 y LR6 o URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) para identificar la presencia de enfermedad de las encías. Se registrará un número entre 0 (salud) y 4 (bolsa gingival> 5 mm) para cada cuadrante. El índice dmft/ DMFT (dientes obturados faltantes cariados) se utilizará para registrar la experiencia de caries. El estado de la mucosa se investigará registrando la presencia de úlceras, ampollas, manchas blancas, áreas moteadas y masas. Se recolectarán muestras de saliva y muestras de placa. En la visita inicial, un examinador dental calibrado realizará una evaluación más detallada, que consistirá en la recopilación de medidas de boca completa de la profundidad de la bolsa al sondaje (PPD), el nivel de inserción clínica (CAL), el sangrado gingival al sondaje, el muestreo del líquido crevicular gingival y la evaluación de niveles de placa (índice de biopelícula visible simplificado).

   5.8 Muestreo dental Se tomarán una serie de muestras de la cavidad oral de los pacientes (muestra de saliva, FVC y biopelícula de placa subgingival). El GCF se tomará mediante la inserción suave de 4 tiras de papel en el surco gingival de la cara mesiovestibular de 4 dientes (3 primeros molares y 1 incisivo). Los examinadores recolectarán la placa subgingival luego de la inserción suave de una cureta en la base de los 3 primeros molares y 1 primer incisivo (uno en cada cuadrante). En caso de ausencia de molares permanentes, las muestras se tomarán de los segundos molares temporales. Las 4 muestras subgingivales se agruparán juntas.

   5.9 Definición de enfermedad periodontal

   Después del examen periodontal, los niños serán diagnosticados como:

   - Saludable: sin pérdida de inserción (medida como sin CAL> 3 mm o CAL> 3 mm en <2 dientes no adyacentes) y sin inflamación gingival o mínima (medida como <15 sitios sangrando al sondaje)

   - Gingivitis: sin pérdida de inserción (medida como ausencia de CAL>3 mm o CAL>3 mm en <2 dientes no adyacentes) y presencia de inflamación gingival (≥15 sitios con sangrado al sondaje)

   - Periodontitis: pérdida de inserción (medida como CAL>3mm en ≥2 dientes no adyacentes)

   5.10 Radiografías dentales Si se detecta un BPE código 3 o más, se tomarán radiografías periapicales paralelas de cono largo o de aletas de mordida (más indicadas para un BPE de 4) con soportes Rinn para detectar niveles de hueso marginal, según las necesidades clínicas. La distancia entre los niveles óseos coronal y apical y la unión amelocementaria se analizará como se describió anteriormente, teniendo en cuenta también la edad del paciente, el estadio de erupción dentaria y la presencia de dentición primaria, mixta o permanente. Luego, las radiografías se digitalizarán para futuros análisis utilizando un software de análisis de imágenes.

   5.11 Tratamiento periodontal no quirúrgico A todos los niños se les ofrecerá una sesión de higiene bucal y limpieza y pulido dental. Para los niños afectados por la enfermedad periodontal, también se realizará el desbridamiento subgingival según las necesidades, con el objetivo de romper el biofilm subgingival responsable de la aparición y progresión de la patología periodontal. Esto puede ir acompañado, cuando corresponda, del uso de anestesia local y antimicrobianos adyuvantes (sistémicos o aplicados localmente por vía subgingival), según la presentación clínica y las condiciones médicas del niño. Además, cuando sea necesario, se puede utilizar la sedación con óxido nitroso (NOS) antes del tratamiento. NOS es una técnica segura y ampliamente utilizada en odontopediatría. Se administra por inhalación a través de una máscara nasal y se usa para reducir la ansiedad dental junto con técnicas de manejo del comportamiento. Hay muy pocas contraindicaciones. No es adecuado para pacientes que tienen congestión nasal o ansiedad dental severa. La NOS se llevará a cabo siguiendo las pautas de los Estándares para la sedación consciente en la provisión de atención dental y se obtendrán los formularios de consentimiento clínico apropiados antes de su uso.

   La eliminación precisa supra y subgingival de cálculo y placa dental se realizará con instrumentos ultrasónicos y/o manuales. El desbridamiento subgingival necesario se realizará en 1 a 4 visitas (ya sea un tratamiento de boca completa, un tratamiento de media boca o un tratamiento por cuadrantes) según la preferencia del paciente y las consideraciones prácticas, usando curetas manuales (Gracey, Hu-Friedy) y ultrasónicas. dispositivos (EMS). La caries se tratará según sea necesario (atención compartida con los odontólogos generales / servicios dentales comunitarios). A los niños con lesiones de mucosas que requieran tratamiento se les entregará una carta para su GD sugiriendo la derivación a un experto colaborador en Medicina Bucal (Prof. Esteban Porter).

6. Datos faltantes La inclusión de sujetos muy jóvenes en el presente estudio presenta el riesgo de que falten datos, debido a la dificultad en la recolección de datos y muestras en algunos niños (debido a su renuencia a ser examinados o muestreados). Los investigadores se esforzarán por completar la recopilación de datos y muestras con la mínima incomodidad para cada sujeto. Sin embargo, si no se puede realizar el examen dental y periodontal, los sujetos serán retirados del estudio. Una vez que se registra la variable principal de resultado del estudio (presencia de enfermedad periodontal mediante la recolección de BPE), el sujeto no será excluido del análisis, incluso si algunos de los otros datos no se recolectan. Por ejemplo, si un niño tolera el sondaje periodontal (por lo tanto, la recolección de BPE) pero se niega a proporcionar una muestra de placa, aún se lo incluirá en el estudio hasta la última visita. Los análisis finales del estudio y el informe/publicaciones tendrán en cuenta los posibles datos faltantes y las razones por las que no se recopilaron.

5.7 Repetibilidad Antes de iniciar el estudio, el examinador designado participará en un ejercicio de capacitación y repetibilidad. Para el ejercicio de repetibilidad, el examinador calificará 5 sujetos para PPD y REC y luego realizará exámenes repetidos de los mismos sujetos el mismo día después de una separación de al menos 15 minutos. Una vez completadas todas las mediciones, se evaluará la repetibilidad entre examinadores para las mediciones de PPD. La reproducibilidad del examinador se probará utilizando el enfoque de Bland-Altman y calculando el coeficiente de correlación de concordancia de Lin. Se considera aceptable un coeficiente de repetibilidad inferior a ± 2 mm en el 95% de los casos.

5.8 Análisis de laboratorio Las muestras se almacenarán inicialmente entre -70° y -80° para su análisis. El análisis microbiológico implicará la secuenciación de próxima generación del metagenoma del ARNr 16S en QMUL. Las muestras de GCF se eluirán y se someterán a análisis de marcadores inflamatorios como se describe anteriormente.

9. TERMINACIÓN Y DESISTIMIENTO DE LOS PARTICIPANTES 9.1 Motivos del retiro

Se informará a los participantes que tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo, sin perjuicio de su atención médica. El investigador también tiene derecho a retirar participantes del estudio por cualquiera de las siguientes razones:

• Ocurrencia de un evento adverso/enfermedad inaceptable
• Solicitud de participante/padre/tutor
• Violaciones de protocolo
• razones administrativas
• Falta de regreso para el seguimiento.
• Cambios generales o específicos en la condición del Participante inaceptables para un tratamiento posterior a juicio del investigador

9.2 Procedimientos de finalización/retirada En el momento de la retirada, se deben concluir todos los procedimientos del estudio descritos para la visita de finalización del estudio. El motivo principal por el que un participante se retira del estudio debe registrarse en el CRF.

10. NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS 7.1 Eventos adversos (AE) Un evento adverso incluye cualquier cambio nocivo, patológico o no intencionado en las funciones anatómicas, fisiológicas o metabólicas según lo indicado por signos físicos, síntomas y/o cambios de laboratorio que ocurren en cualquier fase del estudio clínico. ya sea relacionado con el estudio o no. Esto incluye la exacerbación de condiciones o eventos preexistentes, enfermedades intercurrentes, interacción de medicamentos o el empeoramiento significativo de la enfermedad en estudio. Para todos los eventos adversos, el investigador debe buscar y obtener información adecuada tanto para determinar el resultado del evento adverso como para evaluar si cumple con los criterios para la clasificación como un evento adverso grave que requiere notificación inmediata al patrocinador o su representante designado. Para todos los eventos adversos, el investigador debe obtener suficiente información para determinar la causalidad del evento adverso.

Los síntomas clínicamente significativos que siguen a la NSPT incluyen aquellos que están fuera del rango normalmente aceptado (según lo juzgado por el médico). Esto incluiría:

• Dolor o malestar excesivo o que aumenta progresivamente
• Hinchazón excesiva
• Signos de infección (por ej. supuración)
• Sangrado excesivo

Además, registraremos si los participantes toman algún medicamento como resultado de estos eventos adversos.

7.2 Definición de eventos adversos graves

Un acontecimiento adverso grave o una reacción adversa grave al medicamento es cualquier acontecimiento médico adverso a cualquier dosis que:

• resulta en la muerte
• es potencialmente mortal (riesgo inmediato de muerte)
• requiere la hospitalización del participante o la prolongación de la hospitalización existente
• resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
• resulta en una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Se debe ejercer el juicio médico y científico para determinar si un evento es un evento médico importante. Un evento médico importante puede no ser una amenaza inmediata para la vida y/o resultar en la muerte o la hospitalización. Sin embargo, si se determina que el evento puede poner en peligro al participante y puede requerir una intervención para prevenir uno de los otros resultados enumerados en la definición anterior, el evento médico importante debe informarse como grave.

7.3 Notificación de eventos adversos graves Debido a la necesidad de informar a las autoridades sanitarias todas las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) de manera oportuna, es de vital importancia que el investigador informe de inmediato cualquier evento adverso que se considere grave. Cualquier evento adverso grave (incluida la muerte) debido a cualquier causa, que ocurra durante el curso de este estudio clínico, esté o no relacionado con el estudio, debe informarse de inmediato al Investigador Principal o su designado.

7.4 Período de notificación La naturaleza de cada evento adverso individual, la fecha y la hora de inicio, la duración, la gravedad y la relación con el tratamiento y el tratamiento correctivo deben ser establecidas por el investigador y registradas en el CRF. Los eventos adversos se registrarán después de la firma del primer formulario de consentimiento hasta la última visita del estudio. Cualquier evento adverso grave que ocurra en cualquier momento después del período de informe debe informarse de inmediato si se sospecha una relación causal con el producto en investigación y se hará un seguimiento de todos los SUSAR hasta su resolución.

8 PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS 6.1 Estimación del tamaño de la muestra Se propone para este estudio una muestra de conveniencia de 50 niños (basada en la estimación actual del número de niños con defectos de neutrófilos vistos anualmente en GOSH), ya que no se pudo realizar un cálculo de poder formal debido a la falta de datos similares. estudios en la literatura. Sin embargo, con la hipótesis de que la presencia subgingival de la bacteria A. actinomycetemcomitans al inicio podría discriminar entre respondedores y no respondedores al tratamiento periodontal (diferencia de 0,5 mm ± 0,5 mm de ganancia de inserción clínica media), 41 niños (incluido el 20 % de abandonos) que se sometieron a tratamiento periodontal la terapia daría un poder del 80% para probar o refutar esta hipótesis.

6.2 Análisis estadístico Todos los datos derivados del estudio serán anonimizados e ingresados ​​en una base de datos dedicada. El plan inicial de análisis describirá la prevalencia de enfermedades periodontales en la cohorte de estudio (dividida por diagnóstico médico). Las estadísticas resumidas apropiadas se determinarán por separado para los sujetos afectados y no afectados. Las diferencias en los parámetros demográficos y sistémicos (diagnóstico, tratamiento actual) entre sujetos afectados y no afectados se evaluarán mediante la prueba t de dos muestras o la prueba de Mann-Whitney, según corresponda. Se realizarán análisis de regresión logística exploratoria para detectar el efecto de los parámetros microbiológicos e inflamatorios (p. presencia de la bacteria periodontopatógena A. actinomycetemcomitans o concentraciones de citoquinas en el GCF) en grupos, teniendo en cuenta que muchos niños pueden estar en terapia antimicrobiana a largo plazo. La respuesta a la terapia se evaluará comparando los parámetros periodontales clínicos al inicio y los seguimientos mediante análisis de efectos aleatorios tomando puntos de tiempo como medidas repetidas. Esto se asociará luego a la demografía de los pacientes, el cumplimiento y los factores microbiológicos e inflamatorios.

7 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS 9.1 Buenas prácticas clínicas El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y los requisitos reglamentarios correspondientes. Se conservarán los documentos clínicos esenciales para demostrar la validez del estudio y la integridad de los datos recopilados. Los archivos maestros deben establecerse al comienzo del estudio, mantenerse durante la duración del estudio y conservarse de acuerdo con las regulaciones apropiadas.

9.2 Consideraciones éticas El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos fundados en la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética de la Investigación revisará toda la documentación del estudio correspondiente para salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. El estudio se llevará a cabo solo en sitios donde se haya obtenido la aprobación del Comité de Ética en Investigación. El investigador proporcionará al Comité de Ética de la Investigación el protocolo, el consentimiento informado, los anuncios (si corresponde), la información escrita proporcionada a los participantes, las actualizaciones de seguridad, los informes de progreso y cualquier revisión de estos documentos.

9.3 Información del participante y consentimiento informado Durante la primera sesión de selección y la visita de inscripción, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes/tutores/padres. El método para obtener y documentar el consentimiento informado y el contenido del consentimiento cumplirán con ICH-GCP y todos los requisitos reglamentarios aplicables.

9.4 Confidencialidad de los participantes Para mantener la privacidad de los participantes, todos los CRF, informes de estudios y comunicaciones identificarán al participante por sus iniciales y el número de participante asignado. La confidencialidad del participante se mantendrá y no se pondrá a disposición del público en la medida permitida por las leyes y reglamentos aplicables.

9.5 Cumplimiento del protocolo El investigador llevará a cabo el estudio de conformidad con el protocolo y con la aprobación/opinión favorable del Comité de Ética en Investigación y la(s) autoridad(es) reguladora(s) correspondiente(s). Los cambios al protocolo requerirán la aprobación/opinión favorable del Comité de Ética de la Investigación por escrito antes de la implementación, excepto cuando la modificación sea necesaria para eliminar un peligro inmediato para los participantes.

9.6 Monitoreo del estudio Se seguirán los procedimientos de monitoreo y auditoría desarrollados por el investigador para cumplir con las pautas de GCP. Se realizarán verificaciones in situ de los CRF para verificar que estén completos y claros, realizar verificaciones cruzadas con los documentos originales y aclarar los asuntos administrativos. El estudio será supervisado por un coordinador de ensayos clínicos o su designado.

9.7 Completar el formulario de informe de caso Se completarán formularios de informe de caso para cada participante del estudio. Es responsabilidad del investigador garantizar la exactitud, integridad y puntualidad de los datos informados en el CRF del participante. La documentación fuente que respalde los datos del CRF debe indicar la participación del participante en el estudio y debe documentar las fechas y los detalles de los procedimientos del estudio, los eventos adversos y el estado del participante.

El investigador, o el representante designado, debe completar las páginas del CRF lo antes posible después de recopilar la información, preferiblemente el mismo día en que se ve a un participante del estudio para un examen, tratamiento o cualquier otro procedimiento del estudio. Todas las entradas pendientes deben completarse inmediatamente después del examen final. Se debe dar una explicación para todos los datos faltantes. El investigador debe firmar y fechar la Declaración del investigador al final del CRF para respaldar los datos registrados.

9.8 Cierre prematuro del estudio Este estudio puede terminarse prematuramente si, en opinión del investigador, existe una causa razonable suficiente. La parte que finaliza proporcionará al investigador una notificación por escrito que documente el motivo de la terminación del estudio.

Las circunstancias que pueden justificar la terminación incluyen, pero no se limitan a:

• Determinación de riesgo inesperado, significativo o inaceptable para los participantes
• No ingresar participantes a una tasa aceptable
• Cumplimiento insuficiente de los requisitos del protocolo.
• Datos insuficientes

9.9 Reclamaciones e indemnizaciones

• Quejas. En el caso de una queja sobre la realización del estudio, se debe aplicar la política de quejas del NHS (Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation) anfitriona, ya que el sujeto de la investigación es reclutado a través de un fideicomiso del NHS.
• Indemnización QMUL tiene un seguro contra reclamaciones de los participantes por daños causados ​​por su participación en este estudio clínico. Los participantes pueden reclamar una compensación si pueden probar que QMUL ha sido negligente. Sin embargo, si este estudio clínico se lleva a cabo en un hospital, el hospital continúa teniendo el deber de cuidar al participante del estudio clínico. QMUL no acepta responsabilidad por cualquier incumplimiento del deber de cuidado del hospital, o cualquier negligencia por parte de los empleados del hospital. Esto se aplica ya sea que el hospital sea un fideicomiso del NHS o no.