Badanie stanu zębów u dzieci z wadami neutrofili: badanie kliniczne (GOSH)

1. Tło Pierwotne niedobory odporności (PID) to grupa rzadkich chorób dziedzicznych, które, jak się szacuje, dotykają około 1 na 2000 dzieci. W PID występuje wrodzony defekt ludzkiego układu odpornościowego, taki jak niezdolność do wytwarzania wystarczającej ilości przeciwciał do zwalczania infekcji lub awaria komórkowej obrony przed infekcją. Warunki te zwykle objawiają się we wczesnym okresie życia i często zagrażają życiu. Rzadsze, ciężkie postacie PID występują w dzieciństwie z poważnymi infekcjami i często są związane z dodatkowymi powikłaniami autoimmunologicznymi i zapalnymi. Choroby przyzębia to choroby zapalne dziąseł spowodowane brakiem równowagi w odpowiedzi gospodarza na bakterie poddziąsłowe i związane są z niszczeniem tkanek podporowych zębów oraz wczesną utratą uzębienia i funkcji narządu żucia. Podczas gdy zapalenie przyzębia i jego nieniszczący stan partnera, zapalenie dziąseł (odwracalne zapalenie dziąseł wywołane płytką nazębną), są bardzo powszechne, częstość występowania zapalenia przyzębia w uzębieniu mlecznym i w drugiej dekadzie życia wydaje się bardzo niska i waha się od 0,1% do 1% . Częstość ta dramatycznie wzrasta u dzieci dotkniętych PID, do tego stopnia, że ​​zapalenie przyzębia jest uważane za powszechną cechę syndromicznych schorzeń genetycznych z powodu defektów pojedynczego genu wpływających na odpowiedź gospodarza, takich jak niedobór adhezji leukocytów (LAD), ciężka wrodzona neutropenia, cykliczna neutropenia i Zespół Chediaka-Higashiego. Dzieci z zaburzeniami aktywności neutrofili wydają się szczególnie podatne na rozwój ciężkiego zapalenia przyzębia, ze względu na ważną rolę obronną neutrofili przeciwko bakteriom chorobotwórczym przyzębia. W takich przypadkach dotyczy to zarówno uzębienia mlecznego, jak i stałego, co ma niszczący wpływ na żucie, estetykę i jakość życia, również z powodu braku niezawodnych rozwiązań odbudowy. Ponadto choroby jamy ustnej (w szczególności zapalenie przyzębia) mogą również stanowić dodatkowe ogólnoustrojowe obciążenie zapalne u tych pacjentów. Może to mieć miejsce, ponieważ wykazano, że bakterie przyzębia przedostają się do krążenia ogólnoustrojowego z tkanek dziąseł objętych stanem zapalnym nawet podczas normalnego szczotkowania zębów, wykryto je w blaszkach miażdżycowych iw płynie owodniowym kobiet w ciąży.

   Leczenie zapalenia przyzębia polega na nieswoistym zmniejszeniu obciążenia bakteryjnego poniżej granicy dziąseł poprzez instruktaż higieny jamy ustnej i niechirurgiczne leczenie przyzębia (NSPT). Bardziej zaawansowane przypadki wymagają antybiotykoterapii, leczenia chirurgicznego lub ekstrakcji. U dzieci z PID odpowiedź na to leczenie jest bardzo zróżnicowana, a obecność zapalenia przyzębia często prowadzi do wczesnej utraty zębów, pogarszając jakość życia chorych. Zaleca się włączenie badań periodontologicznych do wczesnego rozpoznawania i leczenia chorób przyzębia u wszystkich dzieci, a zwłaszcza u dzieci z defektami neutrofili, w celu zapobiegania postępowi choroby i utracie zębów. Jednak większość opublikowanych prac dotyczących zapalenia przyzębia u dzieci z niedoborami odporności to opisy przypadków, obserwacje rodzinne lub przeglądy. Dlatego brakuje dobrze zaprojektowanych badań oceniających zarówno częstość występowania zapalenia przyzębia, jak i ogólnie chorób jamy ustnej u dzieci z defektami neutrofili oraz ich odpowiedź na leczenie. W szczególności nie jest jasne, które czynniki determinują początek zapalenia przyzębia w podgrupie dzieci z PID. Czynniki takie mogą wahać się od składu mikroflory poddziąsłowej, reakcji immunologicznej przeciwko tym bakteriom, do odpowiedzi zapalnej w przyzębiu. Lepsze zrozumienie czynników przyczynowych może pomóc we wczesnej diagnozie i leczeniu, zmniejszając obciążenie dzieci dotkniętych chorobą.

2. CELE I ZADANIA

   Hipotezy stojące za tym badaniem są takie, że:

   i) Specyficzne parametry mikrobiologiczne i odpowiedź gospodarza decydują o ciężkości chorób przyzębia i związanym z tym ryzyku wczesnej utraty zębów u dzieci z ubytkami neutrofilowymi ii) Leczenie periodontologiczne u dzieci z ubytkami neutrofilowymi i zapaleniem przyzębia może prowadzić do poprawy ich zdrowia jamy ustnej (zmniejszenie próchnicy) kieszonki i krwawienia), co zmniejszyłoby ryzyko utraty zębów i potencjalnie poprawiło jakość ich życia w przyszłości.

   Dlatego celem niniejszej pracy jest zaoferowanie specjalistycznej oceny periodontologicznej i leczenia dzieci z ubytkami neutrofilowymi, określenie wpływu ubytków neutrofilowych na zdrowie dziąseł oraz ocena ich odpowiedzi na leczenie periodontologiczne. Ułatwi to opracowanie nowych ścieżek postępowania terapeutycznego specyficznych dla tych schorzeń i określi, czy istnieje potrzeba określonych protokołów opieki z wynikającą z tego poprawą retencji zębów, jakości życia i zdrowia ogólnoustrojowego.

   • Głównym celem tego badania jest:

     - Badanie obecności chorób przyzębia i odpowiedzi na leczenie periodontologiczne u dzieci z defektami neutrofili

   • Celami drugorzędnymi tego badania są:

     • Zbadanie obecności innych chorób zębów u dzieci z ubytkami neutrofili
     • Ocena parametrów odpowiedzi mikrobiologicznej jamy ustnej i odpowiedzi gospodarza u dzieci z defektem neutrofili.
3. PROJEKT BADANIA 3.1 Ogólny plan badania Jest to eksploracyjne badanie podłużne. Pięćdziesięcioro dzieci dotkniętych wadami neutrofili potencjalnie wpływającymi na przyzębie zostanie zidentyfikowanych spośród pacjentów uczęszczających do klinik immunologii i hematologii w szpitalu Great Ormond Street Hospital (GOSH), po przeprowadzeniu badania lekarskiego. Wszystkie dzieci zostaną poddane badaniu stomatologicznemu przez wykwalifikowanego lekarza dentystę, który aktualnie odbywa specjalistyczne szkolenie z periodontologii. Dzieci dostarczą również próbki płynu dziąsłowego (GCF) i płytki nazębnej poddziąsłowej. Po okresie wyjściowym w razie potrzeby zapewnione zostanie niechirurgiczne leczenie periodontologiczne, a uczestnicy będą kontrolowani i ponownie badani do 6 miesięcy po leczeniu.
4. BADANA POPULACJA 4.1 Wybór uczestników W badaniu weźmie udział pięćdziesiąt dzieci dotkniętych wadami neutrofili, znajdujących się pod opieką szpitala Great Ormond Street Hospital (GOSH) i spełniających kryteria włączenia. Większość dzieci uczęszcza do GOSH regularnie (co najmniej co 6 miesięcy) na wizyty kontrolne/planowanie leczenia (oglądane przez dr Ancliffa lub dr Wortha). Rodzice/opiekunowie potencjalnie odpowiednich dzieci zostaną wstępnie powiadomieni listownie przed ich udziałem w GOSH. Każde zaproszenie będzie poprzedzone rozmową telefoniczną w celu omówienia wszelkich kwestii i zapytania o chęć udziału. Jeśli to możliwe, za zgodą rodziców na udział w badaniu, pacjenci mogliby zostać zapisani i przejść wizytę przesiewową tego samego dnia, co ich rutynowa wizyta w GOSH (oszczędziłoby to dodatkowych podróży dla pacjentów mieszkających poza Londynem). Ewentualnie zostanie im zaproponowane inne spotkanie. Wszystkie wizyty studyjne odbędą się w GOSH. QMUL będzie jedynie sponsorem i ośrodkiem koordynującym to badanie. .

5. WIZYTY STUDYJNE Wizyty studyjne obejmują wyjściową, niechirurgiczną terapię periodontologiczną i wizyty kontrolne. Wszystkie wizyty będą odbywać się w szpitalu Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Wizyta 1 (badanie przesiewowe) o Świadoma zgoda

   o Gromadzenie danych dotyczących rozpoznania klinicznego i laboratoryjnego, czasu postawienia rozpoznania, dotychczasowego i dotychczasowego leczenia systemowego oraz ewentualnego wcześniejszego leczenia stomatologicznego

   o Podstawowe badanie periodontologiczne (BPE) oraz ocena próchnicy (DMFT) i chorób błony śluzowej

   o Próbka śliny i płytki nazębnej

   • Fotografie kliniczne
   • Plan leczenia Wszystkim dzieciom, u których wynik BPE wynosi 1 (krwawienie z dziąseł), 2 (obecność kamienia nazębnego), 3 lub 4 (obecność kieszonek dziąsłowych), zostanie zaoferowana możliwość wejścia do fazy leczenia badania (od wizyty 2. ), które zostaną dostarczone w GOSH. Dzieciom, u których nie stwierdzono chorób przyzębia, zostanie zaoferowana wizyta w GOSH tylko na wizytę 2, jeśli sobie tego życzą.

   5.2 Wizyta 2 (sesja wyjściowa i pierwsza sesja leczenia – ± 28 dni) o Rejestracja wszelkich zdarzeń niepożądanych (AE lub leki towarzyszące)

   • Pełne badanie periodontologiczne, w tym zebranie pomiarów przyzębia (i zdjęć rentgenowskich, jeśli to konieczne)
   • Próbka płynu dziąsłowego (GCF).
   • Sesja scalingu, higieny jamy ustnej i piaskowania

   Wszystkie dzieci, które wymagają dalszego leczenia, będą musiały wziąć udział w dodatkowych 1 do 4 sesjach terapeutycznych w GOSH, jak opisano poniżej:

   5.3 Wizyta 3A do 3D (leczenie, w ciągu 2 miesięcy od wizyty 1, od 1 do 4 wizyt) Aktualizacja wywiadu, sprawdzenie zdarzeń niepożądanych, niechirurgiczne leczenie periodontologiczne (maksymalnie 4 sesje): instruktaż higieny jamy ustnej oraz nad- i poddziąsłowe oczyszczenie.

   5.4 Wizyta 4 (ostatnia wizyta kontrolna 6 miesięcy po ostatniej wizycie zabiegowej ± 21 dni) Aktualizacja wywiadu, sprawdzenie zdarzeń niepożądanych, badanie stomatologiczne i pomiary periodontologiczne, wykonanie instruktażu higieny jamy ustnej, pobranie śliny, płytki poddziąsłowej i płynu dziąsłowego skaling i polerowanie zębów (w razie potrzeby).

   5.5 Historia medyczna i dentystyczna Pełna historia medyczna i dentystyczna zostanie uzyskana podczas badania przesiewowego i potwierdzona podczas wizyty wyjściowej. Informacje o dotychczasowych badaniach lekarskich i stanie aktualnego leczenia uzyska lekarz prowadzący GOSH. Historie będą zawierać podstawowe informacje demograficzne, pochodzenie etniczne, informacje o stanie systemowym i dentystycznym.

   5.6 Leki towarzyszące Wszystkie leki towarzyszące będą rejestrowane w trakcie badania.

   5.7 Badanie periodontologiczne Podczas wizyty przesiewowej zostanie wykonane podstawowe badanie periodontologiczne (BPE) polegające na delikatnym sondowaniu przestrzeni międzyzębowych i dziąseł na zębach wskazujących (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 i LR6 lub URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) w celu identyfikacji obecności choroby dziąseł. Dla każdego kwadrantu zostanie zarejestrowana liczba od 0 (stan zdrowia) do 4 (kieszonka dziąsłowa > 5 mm). Wskaźnik dmft/DMFT (zgniłe brakujące wypełnione zęby) będzie używany do rejestrowania doświadczenia próchnicy. Stan błony śluzowej zostanie zbadany przez odnotowanie obecności owrzodzeń, pęcherzy, białych plam, plamistych obszarów i mas. Zostaną pobrane próbki śliny i próbki płytki nazębnej. Podczas wizyty wyjściowej skalibrowany lekarz dentysta przeprowadzi bardziej szczegółową ocenę, składającą się z zebrania pełnych pomiarów głębokości kieszonek dziąsłowych (PPD), poziomu przyczepu klinicznego (CAL), krwawienia z dziąseł podczas sondowania próbki płynu dziąsłowego oraz oceny poziom płytki nazębnej (uproszczony wskaźnik widzialnego biofilmu).

   5.8 Próbki dentystyczne Z jamy ustnej pacjenta zostanie pobrana seria próbek (próbka śliny, GCF i biofilm płytki poddziąsłowej). GCF zostanie pobrany przez delikatne wprowadzenie 4 pasków bibuły w szczelinę dziąsłową mezjalno-policzkowej części 4 zębów (3 pierwsze zęby trzonowe i 1 siekacz). Płytka poddziąsłowa zostanie pobrana przez badającego po delikatnym wprowadzeniu kirety u nasady 3 pierwszych zębów trzonowych i 1 siekacza pierwszego (po jednym w każdym kwadrancie). W przypadku braku stałych zębów trzonowych próbki zostaną pobrane z drugich zębów trzonowych mlecznych. 4 próbki poddziąsłowe zostaną zebrane razem.

   5.9 Definicja choroby przyzębia

   Po badaniu periodontologicznym dzieci zostaną zdiagnozowane jako:

   - Zdrowe: brak utraty przyczepu (mierzone jako brak CAL>3mm lub CAL>3mm w <2 zębach niesąsiadujących) i brak/minimalne zapalenie dziąseł (mierzone jako <15 miejsc krwawienia podczas sondowania)

   - Zapalenie dziąseł: brak utraty przyczepu (mierzone jako brak CAL>3mm lub CAL>3mm w <2 zębach niesąsiadujących) i obecność zapalenia dziąseł (≥15 miejsc krwawiących przy sondowaniu)

   - Zapalenie przyzębia: utrata przyczepu (mierzona jako CAL>3mm w ≥2 niesąsiadujących zębach)

   5.10 Zdjęcia rentgenowskie zębów W przypadku wykrycia kodu BPE 3 lub wyższego, w celu wykrycia poziomu kości brzeżnej, zgodnie z potrzebami klinicznymi, zostaną wykonane zdjęcia rentgenowskie okołowierzchołkowej części zgryzowej lub równoległego stożka długiego (bardziej wskazane dla BPE równego 4) przy użyciu uchwytów Rinn. Odległość między poziomem kości koronowej i wierzchołkowej oraz połączeniem cementowo-szkliwnym zostanie przeanalizowana zgodnie z wcześniejszym opisem, z uwzględnieniem wieku pacjenta, stadium wyrzynania się zębów oraz obecności uzębienia mlecznego, mieszanego lub stałego. Zdjęcia rentgenowskie zostaną następnie zdigitalizowane do przyszłej analizy przy użyciu oprogramowania do analizy obrazu.

   5.11 Niechirurgiczne leczenie periodontologiczne Wszystkim dzieciom zostanie zaoferowana sesja higieny jamy ustnej oraz skaling i polerowanie zębów. W przypadku dzieci dotkniętych chorobami przyzębia, w zależności od potrzeb, wykonywane będzie również oczyszczanie poddziąsłowe, mające na celu przerwanie biofilmu poddziąsłowego odpowiedzialnego za początek i rozwój patologii przyzębia. W stosownych przypadkach może temu towarzyszyć znieczulenie miejscowe i dodatkowe środki przeciwdrobnoustrojowe (ogólnoustrojowe lub miejscowe poddziąsłowe), w zależności od obrazu klinicznego i stanu zdrowia dziecka. Ponadto, w razie potrzeby, przed leczeniem można zastosować sedację podtlenkiem azotu (NOS). NOS jest bezpieczną i szeroko stosowaną techniką w stomatologii dziecięcej. Jest podawany przez inhalację przez maskę nosową i jest stosowany w celu zmniejszenia lęku przed dentystą wraz z technikami zarządzania zachowaniem. Istnieje bardzo niewiele przeciwwskazań. Nie jest odpowiedni dla pacjentów z przekrwieniem błony śluzowej nosa lub silnym lękiem przed dentystą. NOS będzie prowadzony zgodnie z wytycznymi zawartymi w Standardach dotyczących świadomej sedacji w ramach świadczenia opieki stomatologicznej, a przed jego użyciem zostaną uzyskane odpowiednie formularze zgody klinicznej.

   Dokładne usuwanie kamienia nazębnego i płytki nazębnej nad i poddziąsłowej zostanie przeprowadzone zarówno za pomocą instrumentów ultradźwiękowych, jak i/lub manualnych. Niezbędne oczyszczenie poddziąsłowe zostanie przeprowadzone podczas 1 do 4 wizyt (pełne uzębienie, połowa ust lub ćwiartka jamy ustnej) w zależności od preferencji pacjenta i względów praktycznych, przy użyciu kiret ręcznych (kiret Gracey, Hu-Friedy) i ultradźwięków urządzeń (EMS). Próchnica będzie leczona w razie potrzeby (wspólna opieka z lekarzami ogólnych / środowiskowymi usługami dentystycznymi). Dzieci ze zmianami błony śluzowej wymagającymi leczenia otrzymają pismo do GDP z sugestią skierowania do współpracującego eksperta w dziedzinie medycyny jamy ustnej (prof. Stephena Portera).

6. Brakujące dane Włączenie bardzo młodych osób do niniejszego badania wprowadza ryzyko braku danych ze względu na trudności w zbieraniu danych i próbek u niektórych dzieci (ze względu na ich niechęć do badania lub pobrania próbki). Badacze dołożą wszelkich starań, aby uzupełnić dane i pobrać próbki przy minimalnym dyskomforcie dla każdej osoby. Jeśli jednak badanie stomatologiczne i periodontologiczne nie będzie możliwe, badani zostaną wykluczeni z badania. Po zarejestrowaniu głównej zmiennej wyniku badania (obecność choroby przyzębia poprzez zebranie BPE) pacjent nie zostanie wykluczony z analizy, nawet jeśli niektóre inne dane nie zostaną zebrane. Na przykład, jeśli dziecko tolerowało sondowanie przyzębia (stąd pobieranie BPE), ale odmawia oddania próbki płytki nazębnej, nadal będzie objęte badaniem do ostatniej wizyty. Końcowe analizy badań i raporty/publikacje będą uwzględniać ewentualne brakujące dane i powody, dla których nie zostały one zebrane.

5.7 Powtarzalność Przed rozpoczęciem badania wyznaczony egzaminator weźmie udział w szkoleniu i ćwiczeniu powtarzalności. W ćwiczeniu powtarzalności egzaminator oceni 5 osób za PPD i REC, a następnie przeprowadzi powtórne badania tych samych osób tego samego dnia po co najmniej 15 minutach przerwy. Po zakończeniu wszystkich pomiarów zostanie oceniona powtarzalność pomiarów PPD wewnątrz badającego. Odtwarzalność badającego zostanie sprawdzona metodą Blanda-Altmana i obliczeniem współczynnika korelacji zgodności Lina. Za akceptowalny uważa się współczynnik powtarzalności mniejszy niż ± 2 mm w 95% przypadków.

5.8 Analizy laboratoryjne Próbki będą początkowo przechowywane w temperaturze od -70° do -80° do analizy. Analiza mikrobiologiczna obejmie sekwencjonowanie nowej generacji metagenomu 16S rRNA w QMUL. Próbki GCF zostaną wyeluowane i poddane analizie markerów stanu zapalnego, jak opisano wcześniej.

9. UKOŃCZENIE I REZYGNACJA UCZESTNIKÓW 9.1 Przyczyny rezygnacji

Uczestnicy zostaną poinformowani, że mają prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny, bez uszczerbku dla opieki medycznej. Badacz ma również prawo wycofać uczestników z badania z jednego z następujących powodów:

• Wystąpienie niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego/choroby
• Prośba uczestnika/rodzica/opiekuna
• Naruszenia protokołu
• Przyczyny administracyjne
• Niezgłoszenie się na wizytę kontrolną
• Ogólne lub specyficzne zmiany stanu Uczestnika niedopuszczalne do dalszego leczenia w ocenie badacza

9.2 Procedury zakończenia/wycofania się W momencie wycofania się wszystkie procedury badania określone dla zakończenia wizyty studyjnej powinny zostać zakończone. Podstawowy powód wycofania się uczestnika z badania musi zostać odnotowany w CRF.

10. ZGŁASZANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH 7.1 Zdarzenia niepożądane (AE) Zdarzenia niepożądane obejmują wszelkie szkodliwe, patologiczne lub niezamierzone zmiany w funkcjach anatomicznych, fizjologicznych lub metabolicznych, na które wskazują fizyczne oznaki, objawy i/lub zmiany laboratoryjne występujące w dowolnej fazie badania klinicznego, niezależnie od tego, czy jest związany z nauką, czy nie. Obejmuje to zaostrzenie wcześniej istniejących stanów lub zdarzeń, choroby współistniejące, interakcje leków lub znaczne pogorszenie badanej choroby. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych badacz musi poszukiwać i uzyskiwać informacje odpowiednie zarówno do ustalenia wyniku zdarzenia niepożądanego, jak i do oceny, czy spełnia ono kryteria klasyfikacji jako poważne zdarzenie niepożądane wymagające natychmiastowego powiadomienia sponsora lub wyznaczonego przez niego przedstawiciela. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych badacz powinien uzyskać wystarczające informacje, aby określić związek przyczynowy zdarzenia niepożądanego.

Klinicznie istotne objawy po NSPT obejmują te, które wykraczają poza normalnie akceptowany zakres (w ocenie klinicysty). Obejmuje to:

• Nadmierny lub stopniowo narastający ból lub dyskomfort
• Nadmierny obrzęk
• Oznaki infekcji (np. gnicie)
• Nadmierne krwawienie

Ponadto będziemy rejestrować, czy uczestnicy przyjmują jakiekolwiek leki w wyniku tych zdarzeń niepożądanych.

7.2 Definicja poważnych zdarzeń niepożądanych

Poważnym zdarzeniem niepożądanym lub poważną niepożądaną reakcją na lek jest każde niepożądane zdarzenie medyczne w dowolnej dawce, które:

• skutkuje śmiercią
• zagraża życiu (bezpośrednie ryzyko zgonu)
• wymaga hospitalizacji uczestnika lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność
• skutkuje wadą wrodzoną/wadą wrodzoną.

Przy określaniu, czy dane zdarzenie jest ważnym zdarzeniem medycznym, należy kierować się oceną medyczną i naukową. Ważne zdarzenie medyczne może nie zagrażać bezpośrednio życiu i/lub skutkować zgonem lub hospitalizacją. Jeśli jednak zostanie stwierdzone, że zdarzenie może zagrozić uczestnikowi i może wymagać interwencji w celu zapobieżenia jednemu z pozostałych skutków wymienionych w powyższej definicji, ważne zdarzenie medyczne należy zgłosić jako poważne.

7.3 Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych Ze względu na konieczność terminowego zgłaszania organom ds. zdrowia wszystkich podejrzewanych nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR) niezwykle ważne jest, aby badacz niezwłocznie zgłaszał wszelkie zdarzenia niepożądane, które można by uznać za poważne. Każde poważne zdarzenie niepożądane (w tym zgon) z dowolnej przyczyny, które wystąpi w trakcie tego badania klinicznego, niezależnie od tego, czy jest ono związane z badaniem, czy nie, należy niezwłocznie zgłosić Głównemu Badaczowi lub wyznaczonej przez niego osobie.

7.4 Okres sprawozdawczy Badacz musi ustalić charakter każdego zdarzenia niepożądanego, datę i godzinę wystąpienia, czas trwania, nasilenie oraz związek z leczeniem i leczeniem korygującym i odnotować je w CRF. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane od momentu podpisania pierwszej zgody do ostatniej wizyty studyjnej. Każde poważne zdarzenie niepożądane, które miało miejsce po okresie raportowania, należy niezwłocznie zgłosić, jeśli istnieje podejrzenie związku przyczynowego z badanym produktem, a wszystkie SUSAR będą monitorowane aż do ich rozwiązania.

8 PROCEDURY STATYSTYCZNE 6.1 Oszacowanie wielkości próby Do tego badania zaproponowano dogodną próbę 50 dzieci (na podstawie aktualnych szacunków liczby dzieci z defektami neutrofili obserwowanymi corocznie w GOSH), ponieważ nie można było przeprowadzić formalnego obliczenia mocy ze względu na brak podobnych studia w literaturze. Jednakże, przyjmując hipotezę, że poddziąsłowa obecność bakterii A.actinomycetemcomitans na początku badania może różnicować osoby reagujące i niereagujące na leczenie periodontologiczne (różnica 0,5 mm ± 0,5 mm średniego klinicznego przyrostu przyczepu), 41 dzieci (w tym 20% przedwcześnie przerwało leczenie) poddanych leczeniu periodontologicznemu terapia dałaby 80% mocy, aby udowodnić lub obalić tę hipotezę.

6.2 Analiza statystyczna Wszystkie dane pochodzące z badania zostaną zanonimizowane i wprowadzone do specjalnej bazy danych. Wstępny plan analizy będzie opisywał częstość występowania chorób przyzębia w badanej kohorcie (w podziale na diagnozę lekarską). Odpowiednie statystyki zbiorcze zostaną określone oddzielnie dla osób dotkniętych i niedotkniętych chorobą. Różnice w parametrach demograficznych i ogólnoustrojowych (diagnoza, obecne leczenie) między pacjentami dotkniętymi i zdrowymi zostaną ocenione odpowiednio za pomocą testu t dla dwóch próbek lub testu Manna-Whitneya. Przeprowadzone zostaną eksploracyjne analizy regresji logistycznej w celu wykrycia wpływu parametrów mikrobiologicznych i zapalnych (np. obecność bakterii periodontopatogennej A.actinomycetemcomitans lub stężenia cytokin w GCF) w grupach, biorąc pod uwagę fakt, że wiele dzieci może być poddanych długotrwałej antybiotykoterapii. Odpowiedź na terapię zostanie oceniona poprzez porównanie klinicznych parametrów przyzębia na początku badania i obserwacji kontrolnych za pomocą analizy efektów losowych, przyjmując punkty czasowe za powtarzane pomiary. Będzie to następnie powiązane z danymi demograficznymi pacjentów, przestrzeganiem zaleceń oraz czynnikami mikrobiologicznymi i zapalnymi.

7 WYMOGI ADMINISTRACYJNE 9.1 Dobra praktyka kliniczna Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Międzynarodową Konferencją ds. Harmonizacji (ICH) Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz odpowiednimi wymogami prawnymi. Zachowana zostanie niezbędna dokumentacja kliniczna, aby wykazać ważność badania i integralność zebranych danych. Akta podstawowe powinny być ustalone na początku badania, utrzymywane przez cały czas trwania badania i przechowywane zgodnie z odpowiednimi przepisami.

9.2 Względy etyczne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej. Komisja Etyki Badań dokona przeglądu całej odpowiedniej dokumentacji badawczej w celu ochrony praw, bezpieczeństwa i dobra uczestników. Badanie zostanie przeprowadzone tylko w ośrodkach, które uzyskały zgodę Komisji Etyki Badań. Protokół, świadoma zgoda, reklamy (jeśli dotyczy), pisemne informacje przekazane uczestnikom, aktualizacje dotyczące bezpieczeństwa, raporty z postępów i wszelkie zmiany w tych dokumentach zostaną przekazane Komisji Etyki Badań przez badacza.

9.3 Informacje o uczestniku i świadoma zgoda Podczas pierwszej sesji przesiewowej i wizyty rejestracyjnej od wszystkich uczestników/opiekunów/rodziców uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda. Metoda uzyskiwania i dokumentowania świadomej zgody oraz treść zgody będą zgodne z ICH-GCP i wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

9.4 Poufność uczestnika Aby zachować prywatność uczestnika, wszystkie CRF, raporty z badań i komunikaty będą identyfikować uczestnika za pomocą inicjałów i przypisanego numeru uczestnika. Poufność uczestnika zostanie zachowana i nie zostanie udostępniona publicznie w zakresie dozwolonym przez obowiązujące przepisy prawa i regulacje.

9.5 Zgodność z protokołem Badacz przeprowadzi badanie zgodnie z protokołem i po uzyskaniu zgody/pozytywnej opinii Komisji ds. Etyki Badań i odpowiedniego organu regulacyjnego. Zmiany w protokole będą wymagały pisemnej zgody/pozytywnej opinii Komisji Etyki Badań przed ich wdrożeniem, z wyjątkiem sytuacji, gdy modyfikacja jest konieczna w celu wyeliminowania bezpośredniego zagrożenia dla uczestników.

9.6 Monitorowanie badania Procedury monitorowania i audytu opracowane przez badacza będą przestrzegane w celu zachowania zgodności z wytycznymi GCP. Przeprowadzona zostanie kontrola na miejscu CRF pod kątem kompletności i przejrzystości, kontrola krzyżowa z dokumentami źródłowymi oraz wyjaśnienie kwestii administracyjnych. Badanie będzie monitorowane przez koordynatora badania klinicznego lub osobę przez niego wyznaczoną.

9.7 Wypełnienie formularza opisu przypadku Formularze opisu przypadku zostaną wypełnione dla każdego uczestnika badania. Do obowiązków badacza należy zapewnienie dokładności, kompletności i aktualności danych zgłoszonych w CRF uczestnika. Dokumentacja źródłowa potwierdzająca dane CRF powinna wskazywać udział uczestnika w badaniu oraz powinna dokumentować daty i szczegóły procedur badania, zdarzenia niepożądane i status uczestnika.

Badacz lub wyznaczony przedstawiciel powinien wypełnić strony CRF tak szybko, jak to możliwe po zebraniu informacji, najlepiej w tym samym dniu, w którym uczestnik badania jest przyjmowany na badanie, leczenie lub inną procedurę badawczą. Wszelkie zaległe wpisy należy uzupełnić niezwłocznie po egzaminie końcowym. W przypadku wszystkich brakujących danych należy podać wyjaśnienie. Badacz musi podpisać i opatrzyć datą Oświadczenie badacza na końcu CRF, aby potwierdzić zarejestrowane dane.

9.8 Przedwczesne zamknięcie badania Badanie to może zostać przedwcześnie zakończone, jeżeli w opinii badacza istnieje wystarczający powód. Strona rezygnująca z badania dostarczy badaczowi pisemne powiadomienie, dokumentujące przyczynę przerwania badania.

Okoliczności, które mogą uzasadniać rozwiązanie umowy, obejmują między innymi:

• Określenie nieoczekiwanego, znaczącego lub niedopuszczalnego ryzyka dla uczestników
• Brak wpisania uczestników po akceptowalnej stawce
• Niewystarczające przestrzeganie wymagań protokołu
• Niedostateczna ilość danych

9.9 Reklamacje i odszkodowanie

• Uskarżanie się. W przypadku skargi dotyczącej przebiegu badania, przyjmująca NHS – Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation – powinna mieć zastosowanie polityka skarg, ponieważ uczestnik badania jest rekrutowany przez NHS Trust.
• Odszkodowanie QMUL posiada ubezpieczenie od roszczeń uczestników z tytułu szkód wyrządzonych przez ich udział w tym badaniu klinicznym. Uczestnicy mogą ubiegać się o odszkodowanie, jeśli udowodnią, że QMUL dopuścił się zaniedbania. Jeżeli jednak to badanie kliniczne jest przeprowadzane w szpitalu, szpital nadal ma obowiązek opieki nad uczestnikiem badania klinicznego. QMUL nie ponosi odpowiedzialności za naruszenie obowiązku opieki szpitalnej lub zaniedbania ze strony pracowników szpitala. Ma to zastosowanie niezależnie od tego, czy szpital jest funduszem powierniczym NHS, czy innym.