Undersøkelse av tannhelse hos barn med nøytrofile defekter: en klinisk studie (GOSH)

1. BAKGRUNN Primære immunsviktsykdommer (PIDs) er en gruppe sjeldne arvelige lidelser som anslås å påvirke omtrent 1 av 2000 barn. I PID-er er det en iboende defekt i det menneskelige immunsystemet, for eksempel manglende evne til å produsere nok antistoffer til å bekjempe infeksjon, eller svikt i det cellulære forsvaret mot infeksjon. Disse tilstandene manifesterer seg vanligvis tidlig i livet og er ofte livstruende. Sjeldnere, alvorlige former for PID er tilstede i barndommen med alvorlige infeksjoner og er ofte assosiert med ytterligere autoimmune og inflammatoriske komplikasjoner. Periodontale sykdommer er inflammatoriske sykdommer i tannkjøttet (tannkjøttet) på grunn av ubalanse i vertens respons på subgingivale bakterier og er assosiert med ødeleggelse av støttevevet i tennene og tidlig tap av tannsett og tyggefunksjon. Mens periodontitt og dens ikke-destruktive partnertilstand, gingivitt (reversibel plakk-indusert gingivalbetennelse), er svært vanlig, virker forekomsten av periodontitt i primærtann og i det andre tiåret av livet svært lav, og varierer fra 0,1 % til 1 %. . Denne prevalensen øker dramatisk hos barn som er rammet av PID, til det punktet at periodontitt anses som et vanlig trekk ved syndromiske genetiske tilstander på grunn av enkeltgendefekter som påvirker vertsresponsen, slik som leukocyttadhesjonsmangel (LAD), alvorlig medfødt nøytropeni, syklisk nøytropeni og Chediak-Higashi syndrom. Barn med defekter i nøytrofil aktivitet virker spesielt utsatt for å utvikle alvorlig periodontitt, på grunn av den viktige defensive rollen til nøytrofiler mot periodontopatogene bakterier. I slike tilfeller påvirkes både primære og permanente tannsett, med en ødeleggende effekt på tygging, estetikk og livskvalitet, også på grunn av mangelen på pålitelige restorative løsninger. Videre kan orale sykdommer (spesielt periodontitt) også gi en ekstra systemisk betennelsesbelastning for disse pasientene. Dette kan oppstå siden periodontale bakterier har vist seg å komme inn i den systemiske sirkulasjonen fra betent tannkjøttvev selv under normal tannpuss, har blitt funnet i ateromatøse plakk og i fostervannet til gravide kvinner.

   Behandlingen av periodontitt innebærer en uspesifikk reduksjon av bakteriebelastningen under tannkjøttmarginen, oppnådd ved munnhygieneinstruksjoner og ikke-kirurgisk periodontal terapi (NSPT). Mer avanserte tilfeller trenger antibiotika, kirurgisk behandling eller ekstraksjoner. Hos barn med PID er responsen på denne behandlingen svært varierende, og tilstedeværelsen av periodontitt fører ofte til tidlig tanntap, noe som øker den dårlige livskvaliteten til pasienter. Inkorporering av periodontal screening har blitt tatt til orde for tidlig diagnostikk og behandling av periodontale sykdommer hos alle barn og spesielt for barn med nøytrofile defekter, for å forhindre sykdomsprogresjon og tanntap. Imidlertid er de fleste publiserte artikler om periodontitt hos barn med immunsvikt kasusrapporter eller familiære observasjoner eller anmeldelser. Derfor er det mangel på veldesignede studier som undersøker både forekomsten av periodontitt og orale sykdommer generelt hos barn med nøytrofile defekter og deres respons på behandling. Spesielt er det ikke klart hvilke faktorer som bestemmer utbruddet av periodontitt hos en undergruppe av barn med PID. Slike faktorer kan variere fra sammensetningen av den subgingivale mikrobiotaen, den immunologiske reaksjonen mot disse bakteriene, til den inflammatoriske responsen i periodontiet. En bedre forståelse av årsaksfaktorene kan bidra til tidlig diagnose og behandling, og redusere belastningen på berørte barn.

2. MÅL OG MÅLSETNINGER

   Hypotesene bak denne studien er at:

   i) Spesifikke mikrobiologiske og vertsresponsparametere dikterer alvorlighetsgraden av periodontale sykdommer og assosiert risiko for tidlig tanntap hos barn som lider av nøytrofile defekter ii) Periodontal behandling hos barn med nøytrofile defekter og periodontitt kan føre til en forbedring av deres munnhelse (reduksjon i periodontal sykdom) lommer og blødningsresultater), som vil redusere risikoen for tanntap og potensielt forbedre deres fremtidige livskvalitet.

   Derfor er målene med denne studien å tilby spesialist periodontal vurdering og behandling til barn med nøytrofile defekter, å bestemme virkningen av nøytrofile defekter på tannkjøtthelsen og å vurdere deres respons på periodontal terapi. Dette vil lette utviklingen av nye terapeutiske behandlingsveier spesifikke for disse tilstandene, og vil avgjøre om det er behov for spesifikke omsorgsprotokoller med påfølgende forbedring i tannretensjon, livskvalitet og systemisk helse.

   • Hovedmålet med denne studien er:

     - For å undersøke tilstedeværelse av periodontal sykdom og respons på periodontal behandling hos barn påvirket av nøytrofile defekter

   • De sekundære målene for denne studien er:

     • For å undersøke tilstedeværelsen av andre tannsykdommer hos barn påvirket av nøytrofile defekter
     • Å vurdere orale mikrobiologiske og vertsresponsparametere hos barn påvirket av nøytrofile defekter.
3. STUDIEDESIGN 3.1 Overordnet studieplan Dette er en utforskende longitudinell studie. Femti barn som er berørt av nøytrofile defekter som potensielt kan påvirke periodontium, vil bli identifisert fra forsøkspersoner som går på immunologi- og hematologiklinikkene ved Great Ormond Street Hospital (GOSH), etter en medisinsk undersøkelse. Alle barn skal gjennomgå en tannundersøkelse hos en kvalifisert tannlege som for tiden gjennomfører spesialistutdanning i periodontologi. Barn vil også gi prøver av gingival crevicular fluid (GCF) og subgingival plakk. Etter baseline vil ikke-kirurgisk periodontal terapi bli gitt etter behov, og deltakerne vil bli fulgt opp og undersøkt på nytt inntil 6 måneder etter behandling.
4. STUDIEPOPULASJON 4.1 Deltakervalg Femti barn som er berørt av nøytrofile defekter og under omsorg ved Great Ormond Street Hospital (GOSH) og som oppfyller inklusjonskriteriene vil delta i studien. De fleste barn går regelmessig på GOSH (minst 6 måneder) for gjennomgang/behandlingsplanleggingsavtaler (sett av Dr Ancliff eller Dr Worth). Foreldre/foresatte til potensielt egnede barn vil i første omgang bli kontaktet per brev før de møter på GOSH. Hver invitasjon vil bli fulgt opp av en telefonsamtale for å diskutere eventuelle problemstillinger og henvendelser om vilje til å delta. Når det er mulig, etter foreldrenes avtale om deltakelse i studien, kan pasienter registreres og gjennomgå screeningbesøket samme dag som deres rutinemessige GOSH-besøk (dette vil spare ekstra reiser for pasienter som bor utenfor London). Alternativt vil de få tilbud om en annen time. Alle studiebesøkene vil finne sted ved GOSH. QMULwill fungerer kun som sponsor og koordinerende senter for denne studien. .

5. STUDIEBESØK Studiebesøk inkluderer baseline, ikke-kirurgisk periodontal terapi og oppfølginger. Alle besøk vil bli utført på Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Besøk 1 (Screening) o Informert samtykke

   o Innsamling av data om klinisk diagnose og laboratoriediagnose, tidspunkt for diagnose, tidligere og nåværende systemisk behandling og om eventuell tidligere tannbehandling

   o Grunnleggende periodontal undersøkelse (BPE) og vurdering av karies (DMFT) og slimhinnesykdommer

   o Spytt- og plakkprøve

   • Kliniske fotografier
   • Behandlingsplan Alle barn som viser seg å ha BPE-skåre på 1 (gingival blødning), 2 (tilstedeværelse av tannstein), 3 eller 4 (tilstedeværelse av gingivallommer) vil bli tilbudt muligheten til å gå inn i behandlingsfasen av studien (fra besøk 2 og utover) ), som vil bli gitt på GOSH. Barn som ikke er rammet av periodontale sykdommer vil bli tilbudt muligheten til å bli sett på GOSH kun for besøk 2, hvis de ønsker det.

   5.2 Besøk 2 (grunnlinje og første behandlingsøkt - ± 28 dager) o Registrering av eventuelle bivirkninger (AE eller samtidig medisinering)

   • Full periodontal undersøkelse inkludert innsamling av periodontale målinger (og tannrøntgenbilder hvis det er aktuelt)
   • Gingival crevicular fluid (GCF) prøve
   • Sesjon med tannskalling, munnhygiene og polering

   Alle barn som har behov for ytterligere behandling, må delta på ytterligere 1 til 4 behandlingssesjoner på GOSH som beskrevet nedenfor:

   5.3 Besøk 3A til 3D (behandling, innen 2 måneder etter besøk 1, fra 1 til 4 besøk) Oppdater sykehistorie, sjekk uønskede hendelser, ikke-kirurgisk periodontal terapi (maksimalt 4 økter): munnhygieneinstruksjoner og supra- og sub-gingival debridering.

   5.4 Besøk 4 (siste oppfølging, 6 måneder etter siste behandlingsbesøk ± 21 dager) Oppdatere sykehistorie, sjekk uønskede hendelser, tannundersøkelse og innsamling av periodontale målinger, utføre munnhygieneinstruksjoner, prøvetaking av spytt, subgingival plakk og tannkjøttskrevikulær væske , tannskalering og polering (om nødvendig).

   5.5 Medisinsk og tannlegehistorie En fullstendig medisinsk og tannlegehistorie vil bli innhentet under screening og bekreftet under baseline-besøket. Informasjon om tidligere medisinske tester og status for gjeldende behandling vil bli innhentet av behandlende GOSH-lege. Historiene vil inkludere demografisk bakgrunnsinformasjon, etnisitet, systemisk og tannstatusinformasjon.

   5.6 Samtidig medisinering Alle samtidig medisinering vil bli registrert gjennom hele studien.

   5.7 Periodontal undersøkelse Ved screeningbesøket vil det bli utført en Basic Periodontal Examination (BPE) bestående av skånsom sondering mellom tenner og tannkjøtt på indekstenner (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 og LR6 eller URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) for å identifisere tilstedeværelse av tannkjøttsykdom. Et tall mellom 0 (helse) og 4 (gingivallomme>5 mm) vil bli registrert for hver kvadrant. Dmft/DMFT-indeksen (decayed missing filled teeth) vil bli brukt for å registrere kariesopplevelse. Slimhinnestatus vil bli undersøkt ved å registrere tilstedeværelse av sår, blemmer, hvite flekker, flekkete områder og masser. Spyttprøver og plakkprøver vil bli samlet inn. Ved baseline-besøket vil en kalibrert tannundersøkelse utføre en mer detaljert vurdering, bestående av innsamling av fullmunnmålinger av sonderingslommedybde (PPD), klinisk festenivå (CAL), gingivalblødning ved sondering av tannkjøttprøvetaking av crevikulær væske og vurdering av plakknivåer (forenklet synlig biofilmindeks).

   5.8 Tannprøvetaking Det vil bli tatt en rekke prøver fra pasientenes munnhule (prøve av spytt, GCF og subgingival plakkbiofilm). GCF vil bli tatt ved forsiktig innsetting av 4 papirstrimler i tannkjøttspalten til det mesio-bukkale aspektet av 4 tenner (3 første jeksler og 1 fortenn). Subgingival plakk vil bli samlet av undersøkerne etter skånsom innsetting av en kyrett ved bunnen av 3 første jeksler og 1 første fortennsområde (en i hver kvadrant). Ved fravær av permanente molarer, vil prøvene tas fra de andre løvfellende jeksler. De 4 subgingivalprøvene vil bli slått sammen.

   5.9 Definisjon av periodontal sykdom

   Etter periodontalundersøkelsen vil barn bli diagnostisert som:

   - Frisk: ingen tap av feste (målt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 ikke-tilstøtende tenner) og ingen/minimal gingivalbetennelse (målt som <15 steder som bløder ved sondering)

   - Gingivitt: ingen tap av feste (målt som ingen CAL>3 mm eller CAL>3 mm i <2 ikke-tilstøtende tenner) og tilstedeværelse av gingivalbetennelse (≥15 steder som bløder ved sondering)

   - Periodontitt: tap av feste (målt som CAL>3 mm i ≥2 ikke-tilstøtende tenner)

   5.10 Dental røntgenbilder Hvis det oppdages en BPE-kode 3 eller mer, vil det bli tatt bitevinger eller parallelle periapikale røntgenbilder med lange kjegler (mer indikert for en BPE på 4) med Rinn-holdere for å oppdage marginale bennivåer, i henhold til kliniske behov. Avstanden mellom koronale og apikale bennivåer og semento-emaljekryss vil bli analysert som beskrevet tidligere, også tatt i betraktning pasientens alder, tannutbruddsstadium og tilstedeværelse av primær, blandet eller permanent tannsett. Røntgenbilder vil deretter bli digitalisert for fremtidig analyse ved hjelp av et bildeanalyseprogram.

   5.11 Ikke-kirurgisk periodontal behandling Alle barn vil få tilbud om munnhygiene og tannskalling og polering. For barn som er rammet av periodontal sykdom, vil også subgingival debridement bli utført etter behov, med sikte på å forstyrre den subgingival biofilmen som er ansvarlig for oppstart og progresjon av den periodontale patologien. Dette kan, når det er hensiktsmessig, ledsages av bruk av lokalbedøvelse og tilleggsantimikrobielle midler (systemisk eller lokalt påført subgingivalt), i henhold til den kliniske presentasjonen og barnets medisinske tilstander. I tillegg, når det er nødvendig, kan lystgass-sedasjon (NOS) brukes før behandling. NOS er en trygg og mye brukt teknikk innen pediatrisk tannbehandling. Det administreres ved inhalasjon via en nesemaske og brukes til å redusere tannlegeangst sammen med atferdshåndteringsteknikker. Det er svært få kontraindikasjoner. Den er ikke egnet for pasienter som har tett nese eller alvorlig tannlegeangst. NOS vil bli utført i henhold til retningslinjene fra Standards for Conscious Sedation in Provision of Dental Care og passende kliniske samtykkeskjemaer vil bli innhentet før bruk.

   Nøyaktig supra- og sub-gingival fjerning av tannstein og tannplakk vil bli utført både med ultralyd og/eller manuelle instrumenter. Den nødvendige sub-gingival debridement vil bli utført etter 1 til 4 besøk (enten helmunnbehandling, halvmunnbehandling eller kvadrantvis behandling) avhengig av pasientens preferanser og praktiske hensyn, ved bruk av manuell (Gracey curettes, Hu-Friedy) og ultralyd enheter (EMS). Karies vil bli behandlet etter behov (delt omsorg med allmenntannlegene / kommunale tannhelsetjenester). Barn med slimhinnelesjoner som krever behandling vil få et brev for deres BNP som foreslår henvisning til en samarbeidende ekspert i oral medisin (Prof. Stephen Porter).

6. Manglende data Inkludering av svært unge forsøkspersoner i denne studien introduserer risikoen for manglende data på grunn av vanskelighetene med data og prøveinnsamling hos noen barn (på grunn av deres manglende vilje til å bli undersøkt eller samplet). Etterforskerne vil bestrebe seg på å fullføre data og prøveinnsamling med minimalt ubehag for hvert enkelt individ. Men dersom tann- og periodontalundersøkelse ikke er oppnåelig, vil forsøkspersonene bli avsluttet fra studiet. Så snart hovedvariabelresultatet av studien (tilstedeværelse av periodontal sykdom ved hjelp av innsamling av BPE) er registrert, vil forsøkspersonen ikke bli ekskludert fra analysen, selv om noen av de andre dataene ikke er samlet inn. For eksempel, hvis et barn tolererte periodontal sondering (derav innsamling av BPE), men nekter å gi en plakkprøve, vil han/hun fortsatt være inkludert i studien frem til siste besøk. De endelige studieanalysene og rapporten/publikasjonene vil ta hensyn til mulige manglende data og årsaker til at de ikke ble samlet inn.

5.7 Repeterbarhet Før oppstart av studien vil den utpekte sensor delta i en trenings- og repeterbarhetsøvelse. For repeterbarhetsøvelsen vil sensoren skåre 5 emner for PPD og REC og deretter utføre gjentatte undersøkelser av de samme emnene samme dag etter minst 15 minutters separasjon. Etter fullføring av alle målinger vil intra-eksaminator repeterbarhet for PPD-målinger bli vurdert. Reproduserbarheten til sensor vil bli testet ved hjelp av Bland-Altman-tilnærmingen og ved å beregne Lins konkordanskorrelasjonskoeffisient. En repeterbarhetskoeffisient mindre enn ± 2 mm i 95 % av tilfellene anses som akseptabel.

5.8 Laboratorieanalyser Prøver vil i utgangspunktet lagres ved -70° til -80° for analyse. Mikrobiologisk analyse vil involvere neste generasjons sekvensering av 16S rRNA-metagenomet ved QMUL. GCF-prøver vil bli eluert og vil gjennomgå analyse av inflammatoriske markører som beskrevet tidligere.

9. DELTAKERENS FULLFØRELSE OG UTTREKNING 9.1 Årsaker til tilbaketrekking

Deltakerne vil bli informert om at de har rett til å trekke seg fra studien når som helst uansett årsak, uten at det påvirker deres medisinske behandling. Utforskeren har også rett til å trekke deltakere fra studien av en av følgende grunner:

• Forekomst av en uakseptabel bivirkning/sykdom
• Forespørsel om deltaker/foreldre/foresatte
• Protokollbrudd
• Administrative årsaker
• Unnlatelse av å returnere for oppfølging
• Generelle eller spesifikke endringer i deltakerens tilstand uakseptable for videre behandling etter etterforskerens vurdering

9.2 Fullførings-/uttaksprosedyrer Ved tilbaketrekking skal alle studieprosedyrer som er skissert for slutten av studiebesøket, avsluttes. Den primære årsaken til at en deltaker trekker seg fra studien skal registreres på CRF.

10. RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER 7.1 Uønskede hendelser (AE) En uønsket hendelse inkluderer enhver skadelig, patologisk eller utilsiktet endring i anatomiske, fysiologiske eller metabolske funksjoner som indikert av fysiske tegn, symptomer og/eller laboratorieendringer som forekommer i en hvilken som helst fase av den kliniske studien, om det er knyttet til studiet eller ikke. Dette inkluderer forverring av allerede eksisterende tilstander eller hendelser, interaktuelle sykdommer, medikamentinteraksjoner eller betydelig forverring av sykdommen som studeres. For alle uønskede hendelser må etterforskeren forfølge og innhente tilstrekkelig informasjon både for å fastslå utfallet av den uønskede hendelsen og for å vurdere om den oppfyller kriteriene for klassifisering som en alvorlig uønsket hendelse som krever umiddelbar varsling til sponsoren eller dens utpekte representant. For alle uønskede hendelser bør utrederen innhente tilstrekkelig informasjon for å fastslå årsakssammenhengen til bivirkningen.

Klinisk signifikante symptomer etter NSPT inkluderer de som er utenfor et normalt akseptert område (som bedømt av klinikeren). Dette vil inkludere:

• Overdreven eller gradvis økende smerte eller ubehag
• Overdreven hevelse
• Tegn på infeksjon (f. suppuration)
• Overdreven blødning

I tillegg skal vi registrere om deltakerne tar noen medikamenter som følge av disse uønskede hendelsene.

7.2 Definisjon av alvorlige bivirkninger

En alvorlig bivirkning eller alvorlig bivirkning er enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som:

• resulterer i døden
• er livstruende (umiddelbar risiko for død)
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
• resulterer i medfødt anomali/fødselsdefekt.

Medisinsk og vitenskapelig skjønn bør utøves for å avgjøre om en hendelse er en viktig medisinsk hendelse. En viktig medisinsk hendelse kan ikke være umiddelbart livstruende og/eller resultere i død eller sykehusinnleggelse. Hvis det imidlertid fastslås at hendelsen kan sette deltakeren i fare og kan kreve intervensjon for å forhindre et av de andre utfallene som er oppført i definisjonen ovenfor, bør den viktige medisinske hendelsen rapporteres som alvorlig.

7.3 Rapportering av alvorlige bivirkninger På grunn av behovet for å rapportere til helsemyndighetene alle mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) i tide, er det svært viktig at etterforskeren umiddelbart rapporterer alle uønskede hendelser som kan anses som alvorlige. Enhver alvorlig uønsket hendelse (inkludert dødsfall) på grunn av en hvilken som helst årsak, som oppstår i løpet av denne kliniske studien, uansett om den er relatert til studien eller ikke, må rapporteres umiddelbart til hovedetterforskeren eller dens utpekte.

7.4 Rapporteringsperiode Arten av hver enkelt uønsket hendelse, dato og tidspunkt for utbruddet, varighet, alvorlighetsgrad og forhold til behandling og korrigerende behandling må fastsettes av utrederen og registreres i CRF. Bivirkninger vil bli registrert etter signering av det første samtykkeskjemaet frem til siste studiebesøk. Enhver alvorlig uønsket hendelse som inntreffer når som helst etter rapporteringsperioden, må rapporteres umiddelbart hvis det er mistanke om en årsakssammenheng til undersøkelsesproduktet, og alle SUSAR-er vil bli fulgt opp til løsning.

8 STATISTISKE PROSEDYRER 6.1 Beregning av prøvestørrelse Et praktisk utvalg på 50 barn (basert på nåværende estimering av antall barn med nøytrofile defekter sett årlig ved GOSH) er foreslått for denne studien, siden ingen formell effektberegning kunne utføres på grunn av mangelen på lignende studier i litteraturen. En hypotese om at subgingival tilstedeværelse av bakterien A.actinomycetemcomitans ved baseline kunne skjelne mellom respondere og ikke-responderere på periodontal behandling (forskjell 0,5 mm ± 0,5 mm gjennomsnittlig klinisk tilknytningsøkning), 41 barn (inkludert 20 % frafall) som gjennomgår periodontal behandling. terapi vil gi 80 % makt til å bevise eller motbevise denne hypotesen.

6.2 Statistisk analyse Alle data fra studien vil bli anonymisert og lagt inn i en egen database. Den første analyseplanen vil beskrive prevalensen av periodontale sykdommer i studiekohorten (delt etter medisinsk diagnose). Passende oppsummeringsstatistikk vil bli bestemt separat for berørte og ikke-berørte emner. Forskjeller i demografiske og systemiske parametere (diagnose, nåværende behandling) mellom affiserte og ikke-påvirkede forsøkspersoner vil bli vurdert av to-prøver t-test eller Mann-Whitney test etter behov. Utforskende logistiske regresjonsanalyser vil bli utført for å oppdage effekten av mikrobiologiske og inflammatoriske parametere (f. tilstedeværelse av periodontopatogene bakterie A.actinomycetemcomitans eller cytokinkonsentrasjoner i GCF) på grupper, tatt i betraktning at mange barn kan være på langvarig antimikrobiell behandling. Respons på terapi vil bli vurdert ved å sammenligne kliniske periodontale parametere ved baseline og oppfølginger ved tilfeldig effektanalyse som tar tidpunkter som gjentatte mål. Dette vil da bli assosiert med pasientenes demografi, compliance og mikrobiologiske og inflammatoriske faktorer.

7 ADMINISTRATIVE KRAV 9.1 God klinisk praksis Studien vil bli utført i samsvar med International Conference on Harmonization (ICH) for Good Clinical Practice (GCP) og de(n) aktuelle forskriftskravene. Viktige kliniske dokumenter vil bli opprettholdt for å demonstrere gyldigheten av studien og integriteten til dataene som samles inn. Masterfiler bør opprettes i begynnelsen av studiet, vedlikeholdes under studiets varighet og oppbevares i henhold til gjeldende forskrifter.

9.2 Etiske betraktninger Studien vil bli utført i samsvar med etiske prinsipper basert på Helsinki-erklæringen. Forskningsetisk komité vil gjennomgå all passende studiedokumentasjon for å ivareta deltakernes rettigheter, sikkerhet og velvære. Studien vil kun bli utført på steder der forskningsetisk komité har fått godkjenning. Protokollen, informert samtykke, annonser (hvis aktuelt), skriftlig informasjon gitt til deltakerne, sikkerhetsoppdateringer, fremdriftsrapporter og eventuelle revisjoner av disse dokumentene vil bli gitt til forskningsetisk komité av etterforskeren.

9.3 Deltakerinformasjon og informert samtykke Under den første screeningøkten og påmeldingsbesøket vil det innhentes skriftlig informert samtykke fra alle deltakere/foresatte/foreldre. Metoden for å innhente og dokumentere det informerte samtykket og innholdet i samtykket vil være i samsvar med ICH-GCP og alle gjeldende regulatoriske krav.

9.4 Deltakers konfidensialitet For å opprettholde deltakerens personvern, vil alle CRF-er, studierapporter og kommunikasjoner identifisere deltakeren med initialer og det tildelte deltakernummeret. Deltakerens konfidensialitet vil bli opprettholdt og vil ikke gjøres offentlig tilgjengelig i den grad det er tillatt av gjeldende lover og forskrifter.

9.5 Protokolloverholdelse Utforskeren vil gjennomføre studien i samsvar med protokollen og gis godkjenning/gunstig uttalelse fra Forskningsetisk komité og de(n) aktuelle reguleringsmyndigheten(e). Endringer i protokollen vil kreve skriftlig godkjenning/godkjennelse fra forskningsetisk komité før implementering, bortsett fra når modifikasjonen er nødvendig for å eliminere en umiddelbar fare for deltakerne.

9.6 Studieovervåking Overvåkings- og revisjonsprosedyrer utviklet av etterforskeren vil bli fulgt for å overholde GCP-retningslinjene. Det vil bli utført kontroll på stedet av CRF-ene for fullstendighet og klarhet, krysssjekking med kildedokumenter og avklaring av administrative forhold. Studien vil bli overvåket av en klinisk studiekoordinator eller dens utpekte.

9.7 Utfylling av saksrapportskjema Skjemaer for saksrapport fylles ut for hver studiedeltaker. Det er etterforskerens ansvar å sikre nøyaktigheten, fullstendigheten og aktualiteten til dataene som er rapportert i deltakerens CRF. Kildedokumentasjon som støtter CRF-dataene bør indikere deltakerens deltakelse i studien og skal dokumentere datoer og detaljer om studieprosedyrer, uønskede hendelser og deltakerstatus.

Utforskeren, eller den utpekte representanten, bør fylle ut CRF-sidene så snart som mulig etter at informasjon er samlet inn, helst samme dag som en studiedeltaker blir sett for en undersøkelse, behandling eller annen studieprosedyre. Eventuelle utestående bidrag må fylles ut umiddelbart etter avsluttende eksamen. En forklaring bør gis for alle manglende data. Etterforskeren må signere og datere etterforskerens erklæring på slutten av CRF for å godkjenne de registrerte dataene.

9.8 Prematur avslutning av studien Denne studien kan avsluttes for tidlig, dersom det etter utrederens oppfatning er tilstrekkelig rimelig grunn. Skriftlig melding, som dokumenterer årsaken til studieavslutningen, vil bli gitt til utrederen av den avsluttende parten.

Omstendigheter som kan rettferdiggjøre oppsigelse inkluderer, men er ikke begrenset til:

• Bestemmelse av uventet, betydelig eller uakseptabel risiko for deltakerne
• Unnlatelse av å legge inn deltakere til en akseptabel rate
• Utilstrekkelig overholdelse av protokollkrav
• Utilstrekkelige data

9.9 Klager og skadesløsholdelse

• Klager. I tilfelle en klage på gjennomføringen av studien, bør det vert NHS-Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - klagepolicy gjelde ettersom forskningsobjektet rekrutteres gjennom en NHS Trust.
• Erstatning QMUL har forsikring mot krav fra deltakere for skade forårsaket av deres deltakelse i denne kliniske studien. Deltakere kan kunne kreve erstatning dersom de kan bevise at QMUL har vært uaktsom. Men dersom denne kliniske studien gjennomføres på et sykehus, har sykehuset fortsatt omsorgsplikt overfor deltakeren i den kliniske studien. QMUL påtar seg ikke ansvar for brudd på sykehusets omsorgsplikt, eller uaktsomhet fra sykehusansattes side. Dette gjelder enten sykehuset er en NHS Trust eller på annen måte.