Enquête sur la santé dentaire chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles : une étude clinique (GOSH)

1. CONTEXTE Les maladies d'immunodéficience primaire (PID) sont un groupe de troubles héréditaires rares qui, selon les estimations, affectent environ 1 enfant sur 2 000. Dans les PID, il existe un défaut intrinsèque du système immunitaire humain, tel qu'une incapacité à produire suffisamment d'anticorps pour combattre l'infection ou une défaillance des défenses cellulaires contre l'infection . Ces conditions se manifestent généralement tôt dans la vie et mettent souvent la vie en danger. Des formes plus rares et sévères de PID présentes dans l'enfance avec des infections graves et sont souvent associées à des complications auto-immunes et inflammatoires supplémentaires. Les maladies parodontales sont des maladies inflammatoires des gencives (gencives) dues à un déséquilibre dans la réponse de l'hôte aux bactéries sous-gingivales et sont associées à la destruction des tissus de soutien des dents et à la perte précoce de la dentition et de la fonction masticatoire. Alors que la parodontite et sa condition associée non destructive, la gingivite (inflammation gingivale réversible induite par la plaque), sont très courantes, la prévalence de la parodontite dans la dentition primaire et dans la deuxième décennie de la vie semble très faible, allant de 0,1 % à 1 %. . Cette prévalence augmente considérablement chez les enfants atteints de PID, au point que la parodontite est considérée comme une caractéristique commune des affections génétiques syndromiques en raison d'anomalies monogéniques affectant la réponse de l'hôte, telles que le déficit d'adhérence leucocytaire (LAD), la neutropénie congénitale sévère, la neutropénie cyclique et Syndrome de Chediak-Higashi. Les enfants présentant des anomalies de l'activité des neutrophiles semblent particulièrement susceptibles de développer une parodontite sévère, en raison du rôle défensif important des neutrophiles contre les bactéries parodontopathogènes. Dans de tels cas, les dentitions primaires et permanentes sont affectées, avec un effet dévastateur sur la mastication, l'esthétique et la qualité de vie, également en raison du manque de solutions de restauration fiables. De plus, les maladies bucco-dentaires (en particulier la parodontite) peuvent également constituer une charge inflammatoire systémique supplémentaire pour ces sujets. Cela pourrait se produire car il a été démontré que les bactéries parodontales pénètrent dans la circulation systémique à partir des tissus gingivaux enflammés même pendant le brossage normal des dents, ont été trouvées dans les plaques athéromateuses et dans le liquide amniotique des femmes enceintes.

   Le traitement de la parodontite implique une réduction non spécifique de la charge bactérienne sous la marge gingivale, obtenue par des instructions d'hygiène buccale et une thérapie parodontale non chirurgicale (NSPT). Les cas plus avancés nécessitent des antibiotiques, un traitement chirurgical ou des extractions. Chez les enfants atteints de PID, la réponse à ce traitement est très variable et la présence d'une parodontite entraîne souvent une perte précoce des dents, ce qui ajoute à la mauvaise qualité de vie des personnes atteintes. L'incorporation du dépistage parodontal a été préconisée pour le diagnostic précoce et le traitement des maladies parodontales chez tous les enfants et en particulier chez les enfants présentant des anomalies des neutrophiles, afin de prévenir la progression de la maladie et la perte de dents. Cependant, la plupart des articles publiés sur la parodontite chez les enfants immunodéprimés sont des rapports de cas ou des observations familiales ou des revues. Par conséquent, il y a un manque d'études bien conçues examinant à la fois la prévalence de la parodontite et des maladies bucco-dentaires en général chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles et leur réponse au traitement. En particulier, on ne sait pas quels facteurs déterminent l'apparition de la parodontite dans un sous-ensemble d'enfants atteints de PID. Ces facteurs peuvent aller de la composition du microbiote sous-gingival, la réaction immunologique contre ces bactéries, à la réponse inflammatoire du parodonte. Une meilleure compréhension des facteurs causals peut aider au diagnostic et au traitement précoces, réduisant ainsi le fardeau des enfants touchés.

2. BUTS ET OBJECTIFS

   Les hypothèses qui sous-tendent cette étude sont que :

   i) Des paramètres microbiologiques et de réponse de l'hôte spécifiques dictent la gravité des maladies parodontales et le risque associé de perte précoce des dents chez les enfants souffrant d'anomalies des neutrophiles ii) Le traitement parodontal chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles et de parodontite peut entraîner une amélioration de leur santé bucco-dentaire (réduction de la poches et scores de saignement), ce qui réduirait leur risque de perte de dents et améliorerait potentiellement leur qualité de vie future.

   Par conséquent, les objectifs de cette étude sont d'offrir une évaluation et un traitement parodontaux spécialisés aux enfants atteints d'anomalies des neutrophiles, de déterminer l'impact des anomalies des neutrophiles sur la santé gingivale et d'évaluer leur réponse au traitement parodontal. Cela facilitera le développement de nouvelles voies de prise en charge thérapeutique spécifiques à ces conditions et déterminera s'il existe un besoin de protocoles de soins spécifiques avec une amélioration conséquente de la rétention dentaire, de la qualité de vie et de la santé systémique.

   • L'objectif premier de cette étude est :

     - Étudier la présence d'une maladie parodontale et la réponse au traitement parodontal chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles

   • Les objectifs secondaires de cette étude sont :

     • Étudier la présence d'autres maladies dentaires chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles
     • Évaluer les paramètres microbiologiques oraux et de réponse de l'hôte chez les enfants atteints d'anomalies des neutrophiles.
3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE 3.1 Plan d'étude global Il s'agit d'une étude longitudinale exploratoire. Cinquante enfants atteints d'anomalies des neutrophiles affectant potentiellement le parodonte seront identifiés parmi les sujets fréquentant les cliniques d'immunologie et d'hématologie du Great Ormond Street Hospital (GOSH), après un examen médical. Tous les enfants subiront un examen dentaire par un dentiste qualifié qui suit actuellement une formation spécialisée en parodontologie. Les enfants fourniront également des échantillons de fluide créviculaire gingival (GCF) et de plaque sous-gingivale. Après la ligne de base, une thérapie parodontale non chirurgicale sera fournie si nécessaire et les participants seront suivis et réexaminés jusqu'à 6 mois après le traitement.
4. POPULATION DE L'ETUDE 4.1 Sélection des participants Cinquante enfants atteints d'anomalies des neutrophiles et pris en charge au Great Ormond Street Hospital (GOSH) et répondant aux critères d'inclusion participeront à l'étude. La plupart des enfants fréquentent régulièrement le GOSH (au moins tous les 6 mois) pour des rendez-vous de révision/de planification de traitement (vus par le Dr Ancliff ou le Dr Worth). Les parents / tuteurs des enfants potentiellement appropriés seront initialement contactés par lettre avant leur présence à GOSH. Chaque invitation sera suivie d'un appel téléphonique pour discuter de tout problème et d'une demande de renseignements sur la volonté de participer. Lorsque cela est possible, après accord des parents sur la participation à l'étude, les patients pourraient être inscrits et subir la visite de dépistage le même jour que leur visite de routine au GOSH (cela permettrait d'économiser des déplacements supplémentaires pour les patients vivant en dehors de Londres). Alternativement, un autre rendez-vous leur sera proposé. Toutes les visites d'étude auront lieu au GOSH. QMUL servira uniquement de sponsor et de centre de coordination pour cette étude. .

5. VISITES D'ÉTUDE Les visites d'étude comprennent la thérapie parodontale non chirurgicale de base et les suivis. Toutes les visites seront effectuées à l'hôpital Great Ormond Street.

   5.1 Visite 1 (dépistage) o Consentement éclairé

   o Collecte de données sur le diagnostic clinique et de laboratoire, l'heure du diagnostic, les traitements systémiques antérieurs et actuels et sur tout traitement dentaire antérieur

   o Examen parodontal de base (BPE) et évaluation des caries (DMFT) et des maladies des muqueuses

   o Échantillon de salive et de plaque

   • Photographies cliniques
   • Plan de traitement Tous les enfants présentant des scores BPE de 1 (saignement gingival), 2 (présence de tartre), 3 ou 4 (présence de poches gingivales) se verront offrir la possibilité d'entrer dans la phase de traitement de l'étude (à partir de la visite 2 ), qui sera fourni au GOSH. Les enfants qui ne sont pas atteints de maladies parodontales se verront offrir la possibilité d'être vus au GOSH pour la visite 2 uniquement, s'ils le souhaitent.

   5.2 Visite 2 (référence et première séance de traitement - ± 28 jours) o Enregistrement de tout événement indésirable (EI ou traitement concomitant)

   • Examen parodontal complet comprenant la collecte des mesures parodontales (et des radiographies dentaires, le cas échéant)
   • Échantillon de liquide créviculaire gingival (GCF)
   • Séance de détartrage, hygiène bucco-dentaire et polissage

   Tous les enfants nécessitant un traitement supplémentaire devront assister à 1 à 4 séances de traitement supplémentaires au GOSH, comme indiqué ci-dessous :

   5.3 Visite 3A à 3D (traitement, dans les 2 mois suivant la visite 1, de 1 à 4 visites) Mise à jour des antécédents médicaux, vérification des événements indésirables, thérapie parodontale non chirurgicale (maximum 4 séances) : consignes d'hygiène buccale et supra- et sous-gingivale débridement.

   5.4 Visite 4 (dernier suivi, 6 mois après la dernière visite de traitement ± 21 jours) Mettre à jour les antécédents médicaux, vérifier les événements indésirables, l'examen dentaire et la collecte des mesures parodontales, effectuer les instructions d'hygiène buccale, prélever la salive, la plaque sous-gingivale et le liquide créviculaire gingival , détartrage et polissage des dents (si nécessaire).

   5.5 Antécédents médicaux et dentaires Des antécédents médicaux et dentaires complets seront obtenus lors du dépistage et confirmés lors de la visite de référence. Les informations sur les tests médicaux antérieurs et l'état du traitement en cours seront obtenues par le médecin traitant du GOSH. Les antécédents comprendront des informations sur les antécédents démographiques, l'origine ethnique, les informations sur l'état systémique et dentaire.

   5.6 Médicaments concomitants Tous les médicaments concomitants seront enregistrés tout au long de l'étude.

   5.7 Examen parodontal Lors de la visite de dépistage, un examen parodontal de base (EPB) sera effectué, consistant en un sondage doux entre les dents et les gencives sur les dents index (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 et LR6 ou URd, URc, ULd, LLD ,LLc,LRd) pour identifier la présence d'une maladie des gencives. Un nombre compris entre 0 (santé) et 4 (poche gingivale > 5 mm) sera enregistré pour chaque quadrant. L'indice dmft / DMFT (dents obturées manquantes cariées) sera utilisé pour enregistrer l'expérience des caries. L'état de la muqueuse sera étudié en enregistrant la présence d'ulcères, de cloques, de plaques blanches, de zones mouchetées et de masses. Des échantillons de salive et des échantillons de plaque seront prélevés. Lors de la visite de base, un examinateur dentaire calibré effectuera une évaluation plus détaillée, consistant en la collecte de mesures de la profondeur de la poche de sondage (PPD), du niveau d'attache clinique (CAL), du saignement gingival lors du sondage, de l'échantillonnage du liquide créviculaire gingival et de l'évaluation de niveaux de plaque (indice de biofilm visible simplifié).

   5.8 Prélèvement dentaire Une série d'échantillons sera prélevée dans la cavité buccale des patients (échantillon de salive, GCF et biofilm de plaque sous-gingivale). Le GCF sera prélevé par insertion douce de 4 bandes de papier dans la crevasse gingivale de la face mésio-buccale de 4 dents (3 premières molaires et 1 incisive). La plaque sous-gingivale sera collectée par les examinateurs après insertion douce d'une curette à la base de 3 premières molaires et 1 premières incisives (une dans chaque quadrant). En cas d'absence de molaires permanentes, les échantillons seront prélevés sur les deuxièmes molaires temporaires. Les 4 échantillons sous-gingivaux seront regroupés.

   5.9 Définition de la maladie parodontale

   Suite à l'examen parodontal, les enfants seront diagnostiqués comme :

   - Sain : pas de perte d'attache (mesurée comme pas de CAL>3mm ou CAL>3mm dans <2 dents non adjacentes) et inflammation gingivale nulle/minime (mesurée comme <15 sites saignant au sondage)

   - Gingivite : pas de perte d'attache (mesurée comme pas de CAL>3mm ou CAL>3mm dans <2 dents non adjacentes) et présence d'inflammation gingivale (≥15 sites saignant au sondage)

   - Parodontite : perte d'attache (mesurée par CAL>3 mm dans ≥ 2 dents non adjacentes)

   5.10 Radiographies dentaires Si un BPE code 3 ou plus est détecté, des radiographies périapicales bite-wings ou parallèles à cône long (plus indiquées pour un BPE de 4) utilisant des supports Rinn seront prises pour détecter les niveaux osseux marginaux, selon les besoins cliniques. La distance entre les niveaux osseux coronal et apical et la jonction cémento-émail sera analysée comme décrit précédemment, en tenant également compte de l'âge du patient, du stade d'éruption dentaire et de la présence d'une dentition primaire, mixte ou permanente. Les radiographies seront ensuite numérisées pour une analyse future à l'aide d'un logiciel d'analyse d'images.

   5.11 Traitement parodontal non chirurgical Tous les enfants se verront offrir une séance d'hygiène buccale et de détartrage et de polissage des dents. Pour les enfants touchés par la maladie parodontale, un débridement sous-gingival sera également réalisé selon les besoins, dans le but de perturber le biofilm sous-gingival responsable de l'apparition et de la progression de la pathologie parodontale. Cela peut être accompagné, le cas échéant, de l'utilisation d'une anesthésie locale et d'antimicrobiens d'appoint (systémiques ou appliqués localement sous la gencive), selon la présentation clinique et les conditions médicales de l'enfant. De plus, si nécessaire, une sédation au protoxyde d'azote (NOS) pourrait être utilisée avant le traitement. La NOS est une technique sûre et largement utilisée en dentisterie pédiatrique. Il est administré par inhalation via un masque nasal et est utilisé pour réduire l'anxiété dentaire ainsi que des techniques de gestion du comportement. Il y a très peu de contre-indications. Il ne convient pas aux patients souffrant de congestion nasale ou d'anxiété dentaire sévère. La NOS sera menée conformément aux directives des Standards for Conscious Sedation in the Provision of Dental Care et les formulaires de consentement clinique appropriés seront obtenus avant son utilisation.

   L'élimination supra- et sous-gingivale précise du tartre et de la plaque dentaire sera réalisée à l'aide d'instruments à ultrasons et/ou manuels. Le débridement sous-gingival nécessaire sera effectué en 1 à 4 visites (soit traitement bouche complète, traitement demi-bouche ou traitement par quadrant) selon la préférence du patient et des considérations pratiques, en utilisant des manuels (curettes Gracey, Hu-Friedy) et des ultrasons. dispositifs (EMS). Les caries seront traitées si nécessaire (soins partagés avec les dentistes généralistes / services dentaires communautaires). Les enfants présentant des lésions des muqueuses nécessitant un traitement recevront une lettre pour leur GDP suggérant une référence à un expert collaborateur en médecine buccale (Prof. Stephen Porter).

6. Données manquantes L'inclusion de sujets très jeunes dans la présente étude introduit le risque de données manquantes, en raison de la difficulté de collecte de données et d'échantillons chez certains enfants (en raison de leur refus d'être examinés ou échantillonnés). Les enquêteurs s'efforceront de compléter la collecte des données et des échantillons avec un minimum d'inconfort pour chaque sujet. Cependant, si l'examen dentaire et parodontal n'est pas réalisable, les sujets seront exclus de l'étude. Une fois que le résultat variable principal de l'étude (présence d'une maladie parodontale au moyen de la collecte de BPE) est enregistré, le sujet ne sera pas exclu de l'analyse, même si certaines des autres données ne sont pas collectées. Par exemple, si un enfant a toléré le sondage parodontal (d'où le prélèvement de BPE) mais refuse de fournir un échantillon de plaque, il sera toujours inclus dans l'étude jusqu'à la dernière visite. Les analyses et rapports/publications finaux de l'étude prendront en compte les éventuelles données manquantes et les raisons pour lesquelles elles n'ont pas été collectées.

5.7 Répétabilité Avant le début de l'étude, l'examinateur désigné participera à un exercice de formation et de répétabilité. Pour l'exercice de répétabilité, l'examinateur notera 5 sujets pour PPD et REC, puis effectuera des examens répétés des mêmes sujets le même jour après au moins 15 minutes de séparation. À la fin de toutes les mesures, la répétabilité intra-examinateur pour les mesures PPD sera évaluée. La reproductibilité de l'examinateur sera testée en utilisant l'approche de Bland-Altman et en calculant le coefficient de corrélation de concordance de Lin. Un coefficient de répétabilité inférieur à ± 2 mm dans 95% des cas est considéré comme acceptable.

5.8 Analyses en laboratoire Les échantillons seront initialement stockés entre -70° et -80° pour analyse. L'analyse microbiologique impliquera le séquençage de nouvelle génération du métagénome de l'ARNr 16S au QMUL. Les échantillons de GCF seront élués et subiront une analyse des marqueurs inflammatoires comme décrit précédemment.

9. ACHEMINEMENT ET RETRAIT DES PARTICIPANTS 9.1Motifs de retrait

Les participants seront informés qu'ils ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit, sans préjudice de leurs soins médicaux. L'investigateur a également le droit de retirer des participants de l'étude pour l'une des raisons suivantes :

• Apparition d'un événement indésirable/maladie inacceptable
• Demande du participant/parent/tuteur
• Violations du protocole
• Raisons administratives
• Défaut de revenir pour un suivi
• Changements généraux ou spécifiques de l'état du participant inacceptables pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur

9.2 Procédures d'achèvement/de retrait Au moment du retrait, toutes les procédures d'étude décrites pour la visite de fin d'étude doivent être conclues. La principale raison du retrait d'un participant de l'étude doit être enregistrée sur le CRF.

10. SIGNALEMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES 7.1 Événements indésirables (EI) Un événement indésirable comprend tout changement nocif, pathologique ou involontaire des fonctions anatomiques, physiologiques ou métaboliques, tel qu'indiqué par des signes physiques, des symptômes et/ou des changements de laboratoire survenant à n'importe quelle phase de l'étude clinique, qu'ils soient associés ou non à l'étude. Cela inclut l'exacerbation d'affections ou d'événements préexistants, les maladies intercurrentes, l'interaction médicamenteuse ou l'aggravation significative de la maladie à l'étude. Pour tous les événements indésirables, l'investigateur doit rechercher et obtenir des informations adéquates à la fois pour déterminer l'issue de l'événement indésirable et pour évaluer s'il répond aux critères de classification en tant qu'événement indésirable grave nécessitant une notification immédiate au promoteur ou à son représentant désigné. Pour tous les événements indésirables, l'investigateur doit obtenir suffisamment d'informations pour déterminer la causalité de l'événement indésirable.

Les symptômes cliniquement significatifs après NSPT incluent ceux qui sont en dehors d'une plage normalement acceptée (telle que jugée par le clinicien). Cela comprendrait :

• Douleur ou inconfort excessif ou augmentant progressivement
• Gonflement excessif
• Signes d'infection (par ex. suppuration)
• Saignement excessif

De plus, nous enregistrerons si les participants prennent des médicaments à la suite de ces événements indésirables.

7.2 Définition des événements indésirables graves

Un événement indésirable grave ou une réaction indésirable grave à un médicament est tout événement médical indésirable à toute dose qui :

• entraîne la mort
• met la vie en danger (risque immédiat de décès)
• nécessite l'hospitalisation du participant ou la prolongation de l'hospitalisation existante
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante
• entraîne une anomalie congénitale/malformation congénitale.

Un jugement médical et scientifique doit être exercé pour déterminer si un événement est un événement médical important. Un événement médical important peut ne pas mettre immédiatement la vie en danger et/ou entraîner la mort ou une hospitalisation. Cependant, s'il est déterminé que l'événement peut mettre en danger le participant et peut nécessiter une intervention pour prévenir l'un des autres résultats énumérés dans la définition ci-dessus, l'événement médical important doit être signalé comme grave.

7.3 Déclaration des événements indésirables graves En raison de la nécessité de signaler aux autorités sanitaires toutes les réactions indésirables graves inattendues (SUSAR) en temps opportun, il est d'une importance vitale que l'investigateur signale immédiatement tout événement indésirable qui serait considéré comme grave. Tout événement indésirable grave (y compris le décès) quelle qu'en soit la cause, qui survient au cours de cette étude clinique, qu'il soit ou non lié à l'étude, doit être immédiatement signalé au chercheur principal ou à son délégué.

7.4 Période de déclaration La nature de chaque événement indésirable individuel, la date et l'heure d'apparition, la durée, la gravité et la relation avec le traitement et le traitement correctif doivent être établis par l'investigateur et consignés dans le CRF. Les événements indésirables seront enregistrés après la signature du premier formulaire de consentement jusqu'à la dernière visite d'étude. Tout événement indésirable grave survenant à tout moment après la période de déclaration doit être rapidement signalé si un lien de causalité avec le produit expérimental est suspecté et tous les SUSAR seront suivis jusqu'à leur résolution.

8 PROCÉDURES STATISTIQUES 6.1 Estimation de la taille de l'échantillon Un échantillon de convenance de 50 enfants (basé sur l'estimation actuelle du nombre d'enfants présentant des anomalies des neutrophiles vus chaque année au GOSH) est proposé pour cette étude, car aucun calcul formel de puissance n'a pu être effectué en raison de l'absence d'études similaires. études dans la littérature. Cependant, en supposant que la présence sous-gingivale de la bactérie A.actinomycetemcomitans à l'inclusion pourrait discriminer les répondeurs et les non-répondeurs au traitement parodontal (différence 0,5 mm ± 0,5 mm de gain d'attache clinique moyen), 41 enfants (dont 20 % d'abandons) qui subissent un traitement parodontal la thérapie donnerait 80% de pouvoir pour prouver ou réfuter cette hypothèse.

6.2 Analyse statistique Toutes les données issues de l'étude seront anonymisées et saisies dans une base de données dédiée. Le plan d'analyse initial décrira la prévalence des maladies parodontales dans la cohorte d'étude (divisée par diagnostic médical). Des statistiques récapitulatives appropriées seront déterminées séparément pour les sujets affectés et non affectés. Les différences dans les paramètres démographiques et systémiques (diagnostic, traitement actuel) entre les sujets affectés et non affectés seront évaluées par le test t à deux échantillons ou le test de Mann-Whitney, selon le cas. Des analyses de régression logistique exploratoire seront effectuées pour détecter l'effet des paramètres microbiologiques et inflammatoires (par ex. présence de bactérie parodontopathogène A. actinomycetemcomitans ou concentrations de cytokines dans le GCF) sur les groupes, en tenant compte du fait que de nombreux enfants peuvent être sous traitement antimicrobien à long terme. La réponse au traitement sera évaluée en comparant les paramètres parodontaux cliniques au départ et les suivis par une analyse des effets aléatoires en prenant des points dans le temps comme des mesures répétées. Celle-ci sera ensuite associée à la démographie des patients, à l'observance et aux facteurs microbiologiques et inflammatoires.

7 EXIGENCES ADMINISTRATIVES 9.1 Bonnes pratiques cliniques L'étude sera menée conformément à la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) des bonnes pratiques cliniques (GCP) et aux exigences réglementaires appropriées. Les documents cliniques essentiels seront conservés pour démontrer la validité de l'étude et l'intégrité des données recueillies. Les fichiers maîtres doivent être établis au début de l'étude, conservés pendant toute la durée de l'étude et conservés conformément aux réglementations appropriées.

9.2 Considérations éthiques L'étude sera menée conformément aux principes éthiques fondés sur la Déclaration d'Helsinki. Le comité d'éthique de la recherche examinera tous les documents d'étude appropriés afin de protéger les droits, la sécurité et le bien-être des participants. L'étude sera menée uniquement dans les sites où l'approbation du comité d'éthique de la recherche a été obtenue. Le protocole, le consentement éclairé, les publicités (le cas échéant), les informations écrites fournies aux participants, les mises à jour de sécurité, les rapports d'étape et toute révision de ces documents seront fournis au comité d'éthique de la recherche par l'investigateur.

9.3 Informations sur les participants et consentement éclairé Au cours de la première séance de sélection et de la visite d'inscription, un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants/tuteurs/parents. La méthode d'obtention et de documentation du consentement éclairé et le contenu du consentement seront conformes à l'ICH-GCP et à toutes les exigences réglementaires applicables.

9.4 Confidentialité des participants Afin de préserver la confidentialité des participants, tous les CRF, rapports d'étude et communications identifieront le participant par ses initiales et le numéro de participant attribué. La confidentialité du participant sera maintenue et ne sera pas rendue publique dans la mesure permise par les lois et réglementations applicables.

9.5 Conformité au protocole L'investigateur conduira l'étude conformément au protocole et à l'approbation/l'avis favorable du comité d'éthique de la recherche et de la ou des autorités réglementaires compétentes. Les modifications apportées au protocole nécessiteront l'approbation écrite du comité d'éthique de la recherche ou un avis favorable avant leur mise en œuvre, sauf lorsque la modification est nécessaire pour éliminer un ou des risques immédiats pour les participants.

9.6 Surveillance de l'étude Les procédures de surveillance et d'audit élaborées par l'investigateur seront suivies, afin de se conformer aux directives GCP. Une vérification sur place de l'exhaustivité et de la clarté des CRF, une vérification croisée avec les documents sources et une clarification des questions administratives seront effectuées. L'étude sera surveillée par un coordinateur d'essai clinique ou son délégué.

9.7 Remplir le formulaire de rapport de cas Des formulaires de rapport de cas seront remplis pour chaque participant à l'étude. Il incombe à l'investigateur de s'assurer de l'exactitude, de l'exhaustivité et de l'actualité des données rapportées dans le CRF du participant. La documentation source à l'appui des données du CRF doit indiquer la participation du participant à l'étude et doit documenter les dates et les détails des procédures de l'étude, les événements indésirables et le statut du participant.

L'investigateur, ou son représentant désigné, doit remplir les pages du CRF dès que possible après la collecte des informations, de préférence le jour même où un participant à l'étude est vu pour un examen, un traitement ou toute autre procédure d'étude. Toute inscription en suspens doit être complétée immédiatement après l'examen final. Une explication doit être donnée pour toutes les données manquantes. L'enquêteur doit signer et dater la déclaration de l'enquêteur à la fin du CRF pour approuver les données enregistrées.

9.8 Arrêt prématuré de l'étude Cette étude peut être arrêtée prématurément si, de l'avis de l'investigateur, il existe un motif raisonnable suffisant. Une notification écrite, documentant la raison de l'arrêt de l'étude, sera fournie à l'investigateur par la partie qui met fin à l'étude.

Les circonstances qui peuvent justifier la résiliation comprennent, mais sans s'y limiter :

• Détermination des risques inattendus, importants ou inacceptables pour les participants
• Défaut d'inscrire les participants à un tarif acceptable
• Respect insuffisant des exigences du protocole
• Données insuffisantes

9.9 Réclamations et indemnisation

• Plaintes. En cas de plainte concernant la conduite de l'étude, la politique de plainte du NHS - Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation - doit s'appliquer car le sujet de recherche est recruté par l'intermédiaire d'un NHS Trust.
• Indemnité QMUL détient une assurance contre les réclamations des participants pour les dommages causés par leur participation à cette étude clinique. Les participants peuvent être en mesure de réclamer une indemnisation s'ils peuvent prouver que QMUL a fait preuve de négligence. Toutefois, si cette étude clinique est menée dans un hôpital, l'hôpital continue d'avoir une obligation de diligence envers le participant à l'étude clinique. QMUL décline toute responsabilité en cas de manquement au devoir de diligence de l'hôpital ou de négligence de la part des employés de l'hôpital. Cela s'applique que l'hôpital soit un NHS Trust ou autre.