視覚的注意の測定によるドネペジルへの早期反応の検出

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (AChE-I) は、アルツハイマー病 (AD) の治療に使用される薬物の主要なクラスを構成します。 広く使用されているにもかかわらず、これらの薬の有用性については論争があります。 懸念されるのは、治療群とプラセボ群の反応率が中程度であること、有効性に関して効果量が比較的小さいこと、薬剤費、および効果の臨床的関連性です。 1 つの問題は、使用される有効性の尺度が、真の薬物効果を検出するのに十分な感度を持たない可能性があることです。 もう1つの問題は、治療の4〜6か月後に認められた変化が、薬の効果と病気の自然な進行を混乱させることです. 最後に、患者の異質性が広範囲の反応度に寄与し、全体的な効果量をさらに減少させる可能性があります。 研究者は、コリン作動性療法の臨床的有用性を改善するために 3 つの重要な問題に取り組んでいます。 第一に、コリン作動性治療の効果に敏感な結果測定が必要です。 第二に、結果の測定は、疾患の進行の測定可能な低下が起こる前に、治療過程の早い段階で薬物効果に敏感であるべきです. 第 3 に、特定の患者の特性またはパフォーマンスの測定値が特定され、誰が利益を得る可能性があるか、または予測さえされれば、改善された治療が達成されます。 現在の提案の前提は、現在治療結果の標準的な評価から除外されている高次の注意の測定が、コリン作動性治療の早期有効性への洞察を提供できるということです。 調査官は、そのような注意の価値をテストすることによって、私たちの仮説を支持する予備調査を行っています。 注意の測定を使用する理論的根拠は次のとおりです。 (2) 注意機能、特に利用可能な注意能力に負担をかける作業は、コリン作動系によって媒介されます。 (3)ADではアセチルコリンが枯渇している。 ただし、特にコリン作動性治療への反応に関して、AD における注意力とコリン作動性枯渇との関連性は完全には解明されていません。 驚くべきことに、AD の治療における AChE-I の評価には、注意を向ける手段が含まれていません。 研究者は、注意力のパフォーマンスが非常に敏感な結果の尺度および反応のマーカーとして役立つ可能性があることを提案しています。

研究の目的と仮説

1. 治療過程の早い段階で、高次の注意措置がコリン作動性変化の影響に敏感であることを確認すること。 研究者らは、7±1週間の治療後にプラセボ対照と比較して、AChE-I治療を受けた患者では注意課題のパフォーマンスが向上すると予測しています。

2. 2a. 全体的な測定または他の認知領域の測定と比較して、注意の測定に対するコリン作動性治療の効果を調べること。 研究者は、注意のタスクのパフォーマンスは、パフォーマンスの従来のグローバルな測定よりも敏感であると予測しています。

2b. コリン作動性治療が注意の測定値と他の認知機能の測定値の間の関係を変化させるかどうかを調べること。 予測は、注意と認知領域の測定値の間の関係が治療によって変化するということです。

3. 7±1 週間でのパフォーマンスが 6 か月での反応を予測できるかどうかを判断する 3a. AChE-I に対する患者の反応は、人口統計学的変数の影響を受けるか、または 1 つまたは複数の認知領域のパフォーマンスに影響を与える可能性があります。 目的は、どの認知領域または人口統計学的特性が 6 か月での治療反応を最もよく予測するかを判断することです。 注意と記憶 (両方ともコリン作動性メカニズムによって媒介される) が、6 か月で見られる治療反応を最もよく予測するという仮説が立てられています。

3b. 治療過程の早い段階で患者に見られる注意力の変化が薬物反応を予測するかどうかを判断すること。 ベースラインと 7±1 週間の間に測定された注意力​​の変化は、6 か月で肯定的な治療反応を示した患者の全体的な改善を予測すると仮定されています。

このプロジェクトから得られた知識は、薬理学的治療を受けている個々の患者に関する決定を容易にし、情報を提供します。 これらの目標の適用は、現在の AChE-1 治療だけでなく、コリン作動薬とグルタミン作動薬の組み合わせを現在含むものなどの他の治療にも適用できます。

背景と意義 注意とアルツハイマー病 (AD): AD における高次注意タスクの脆弱性は、選択的注意や秘密の方向付けなどのタスクで発生します。 注意欠陥は、後に疾患を発症する前駆期AD患者に記録されており、疾患の発症に対する注意の潜在的な感受性を示唆しています。 注意のメカニズムは、前方実行制御 (結合検索と抑制制御で必要) と後方解放を介して媒介されます。 ADの欠陥は、局所的な前頭または後頭の機能不全、またはフィードバックシステムを混乱させる前頭と後頭の注意ネットワーク間の切断によって説明される可能性があります。 アセチルコリンと注意: 注意の主な調節因子はアセチルコリン (ACh) です。 ACh の減少は、ラットの警戒、霊長類とアルツハイマー病の秘密の定位、人間の飛行機パイロットの複雑な注意など、動物と人間の注意機能を損ないます。 ACh は用量依存的に機能し、より高いバックグラウンド ノイズのタスク負荷の増加は ACh 放出の増加と相関します。 コリン作動性アンタゴニスト (スコポラミンなど) は、反応時間 (RT) を遅くし、視覚検索での省略エラーを増加させ、シグナル検出での省略エラーと手数料エラーを増加させます。 より高いスコポラミン用量は、下頭頂領域を含む霊長類の隠れた向きでRTを遅らせます。

AD、注意およびコリンエステラーゼ阻害剤: 注意とアセチルコリンとの関係は、AChE-I の評価では十分に実証されていません。 ドネペジル、ガランタミン、またはリバスチグミンの有効性研究では、70 ポイントのアルツハイマー病評価スケール - 認知セクション (ADAS-Cog) スケールで 1.8 ～ 4.1 ポイントの範囲の適度な効果サイズが示されています。 これらの小さな効果サイズは、部分的にこの結果測定を使用した関数である可能性があり、グローバルスコアで注意と記憶に対する感度を覆い隠します。 ターゲットを絞った認知ドメインは、より良い反応指標になる可能性があります。 AD患者の死後分析では、コリン作動性活性が低い領域が記憶と注意力と相関していました。

さらに、12週間のガランタミン治療後、治療用量に達したAD患者は、より速いRT、より良い選択反応時間、および記憶、顔の認識を示しました. また、ファンクショナル イメージングでは、AChE-I に対する初期の反応は、注意を向ける領域に影響を与えるようです。

要約すると、注意機能が本質的にコリン作動性活性のレベルに関連している場合、AD における AChE-I 治療のアウトカム指標として使用して、治療感度を改善する必要があります。