用视觉注意的措施检测对多奈哌齐的早期反应

乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChE-I) 是用于治疗阿尔茨海默病 (AD) 的主要药物类别。 尽管广泛使用，但对这些药物的有效性存在争议。 令人担忧的是治疗组与安慰剂组相比反应率适中，在疗效、药物成本和效果的临床相关性方面的效应量相对较小。 一个问题是所使用的疗效措施可能不够灵敏，无法检测出真正的药物效果。 另一个问题是治疗 4-6 个月后观察到的变化混淆了药物效果和疾病的自然进展。 最后，患者的异质性可能导致广泛的反应程度，进一步降低总体效应量。 研究人员解决了三个重要问题，以提高胆碱能治疗的临床实用性。 首先，需要对胆碱能治疗的影响敏感的结果测量。 其次，在疾病进展出现可测量的下降之前，结果测量应该在治疗过程的早期对药物效应敏感。 第三，如果确定了特定的患者特征或绩效指标，将有助于甚至预测谁可能受益，则可以改善治疗。 当前提议的前提是，高阶注意力的测量——目前从治疗结果的标准评估中省略——可以提供对胆碱能治疗早期疗效的洞察。 研究人员正在进行一项初步研究，通过测试此类注意力措施的价值来支持我们的假设。 使用注意措施的基本原理如下：（1）注意缺陷被认为是 AD 早期阶段的关键认知变化； (2) 注意力功能，特别是对可用注意力能力征税的任务，由胆碱能系统调节； (3) 乙酰胆碱在 AD 中耗尽。 然而，注意力与 AD 中胆碱能耗竭之间的联系尚未得到充分探索，特别是在对胆碱能治疗的反应方面。 令人惊讶的是，注意力措施并未包括在 AChE-I 治疗 AD 的评估中。 研究人员提出，注意力表现可以作为高度敏感的结果测量和反应的标志。

研究目的和假设

1. 确定高阶注意力测量在治疗过程早期对胆碱能变化的影响敏感。 研究人员预测，在治疗 7±1 周后，与安慰剂对照组相比，AChE-I 治疗患者的注意力任务表现会有所改善。

2. 2a. 与整体测量或其他认知领域的测量相比，检查胆碱能治疗对注意力测量的影响。 研究人员预测，注意力任务的表现比传统的全球表现测量更为敏感。

2b. 检查胆碱能治疗是否会改变注意力测量与其他认知功能测量之间的关系。 预测是注意力和认知领域测量之间的关系将随着治疗而改变。

3. 确定 7±1 周时的表现是否可以预测 6 个月 3a 时的反应。 患者对 AChE-I 的反应可能会受到人口统计学变量的影响，或影响一个或多个认知领域的表现。 目的是确定哪个认知领域或人口统计特征最能预测 6 个月时的治疗反应。 据推测，注意力和记忆力（均由胆碱能机制调节）最能预测 6 个月时的治疗反应。

3b. 确定在治疗过程早期观察到的患者注意力变化是否可以预测药物反应。 假设在基线和 7±1 周之间测量的注意力变化将预测那些在六个月时显示积极治疗反应的患者的总体改善。

从这个项目中获得的知识将促进和告知我们关于接受药物治疗的个体患者的决定。 这些目标的应用可以应用于当前的 AChE-I 治疗以及其他治疗，例如现在涉及联合胆碱能和谷氨酰胺能药物的治疗。

背景和意义 注意和阿尔茨海默氏病 (AD)：AD 中高阶注意任务的脆弱性发生在选择性注意和隐蔽定向等任务中。 在后来发展为疾病的前驱 AD 患者中记录了注意力缺陷，这表明注意力对疾病发作的潜在敏感性。 注意机制通过前部执行控制（在联合搜索和抑制控制中需要）和后部脱离来调节。 AD 中的缺陷可能是由于区域性额叶或后部功能障碍，或者是由于破坏反馈系统的额叶和后部注意网络之间的断开来解释的。 乙酰胆碱和注意力：注意力的主要调节剂是乙酰胆碱 (ACh)。 ACh 减少会损害动物和人类的注意力功能，包括大鼠的警惕性、灵长类动物和 AD 的隐蔽定向以及人类飞行员的复杂注意力。 ACh 以剂量相关的方式发挥作用，较高背景噪声的任务负荷增加与 ACh 释放增加相关。 胆碱能拮抗剂（例如东莨菪碱）会减慢反应时间 (RT) 并增加视觉搜索的遗漏错误，并增加信号检测的遗漏和佣金错误。 在涉及下顶叶区域的灵长类动物的隐蔽定向中，较高剂量的东莨菪碱会减慢 RT。

AD、注意力和胆碱酯酶抑制剂：注意力和乙酰胆碱之间的关系在 AChE-I 的评估中尚未得到很好的证明。 多奈哌齐、加兰他敏或利凡斯的明的功效研究表明，在 70 点阿尔茨海默病评估量表 - 认知部分 (ADAS-Cog) 量表中，效果大小适中，范围为 1.8-4.1 分。 这些小的效应量可能部分是使用这种结果测量的函数，它掩盖了对注意力和记忆力的敏感性与全局得分。 有针对性的认知领域可能是更好的反应指标。 在对 AD 患者进行的尸检分析中，低胆碱能活性区域与记忆力和注意力相关。

此外，经过 12 周的加兰他敏治疗后，达到治疗剂量的 AD 患者表现出更快的 RT、更好的选择反应时间和更好的记忆力、面部识别能力。 此外，在功能成像上，对 AChE-I 的早期反应似乎会影响调节定向注意力的区域。

总之，如果注意力功能与胆碱能活性水平存在内在联系，则应将其用作 AD 中 AChE-I 治疗的结果指标，以提高治疗敏感性。