Zjištění včasné reakce na donepezil pomocí opatření vizuální pozornosti

Inhibitory acetylcholinesterázy (AChE-I) zahrnují hlavní třídu léků používaných k léčbě Alzheimerovy choroby (AD). Navzdory širokému použití existuje spor o užitečnosti těchto léků. Obavy byly mírné míry odezvy u léčených skupin oproti skupině s placebem, relativně malé velikosti účinku s ohledem na účinnost, náklady na léky a klinický význam účinků. Jedním z problémů je, že použitá měřítka účinnosti nemusí být dostatečně citlivá k detekci skutečného účinku léku. Dalším problémem je, že změny zaznamenané po 4-6 měsících terapie ovlivní účinek léku a přirozenou progresi onemocnění. A konečně, heterogenita pacientů může přispívat k širokému rozsahu stupně odpovědi, což dále snižuje celkovou velikost účinku. Výzkumníci se zabývají třemi důležitými otázkami pro zlepšení klinické užitečnosti cholinergní terapie. Za prvé, jsou potřebná výsledná opatření, která jsou citlivá na účinky cholinergní léčby. Za druhé, výsledky by měly být citlivé na účinek léku v rané fázi léčby, než dojde k měřitelnému poklesu progrese onemocnění. Za třetí, zlepšené léčby by bylo dosaženo, pokud by byly identifikovány specifické charakteristiky pacienta nebo měřítka výkonu, která přispěla nebo dokonce předpověděla, kdo bude pravděpodobně mít prospěch. Předpokladem současného návrhu je, že opatření vyššího řádu – v současnosti vynechaná ze standardního hodnocení výsledku léčby – mohou poskytnout náhled na časnou účinnost cholinergní léčby. Vyšetřovatelé provádějí předběžnou studii, která podporuje naše hypotézy testováním hodnoty takových opatření pozornosti. Důvod pro použití měření pozornosti je následující: (1) Deficity pozornosti jsou rozpoznány jako kritická kognitivní změna v nejranějších fázích AD; (2) Funkce pozornosti, zejména úkoly, které zdaňují dostupnou kapacitu pozornosti, jsou zprostředkovány cholinergním systémem; a (3) acetylcholin je při AD vyčerpán. Souvislost mezi pozorností a cholinergní deplecí u AD však nebyla plně prozkoumána, zejména s ohledem na odpověď na cholinergní léčbu. Překvapivě nebyla do hodnocení AChE-I v léčbě AD zahrnuta měřítka pozornosti. Výzkumníci navrhují, že výkon pozornosti by mohl sloužit jako vysoce citlivé měřítko výsledku a marker odezvy.

Studijní cíle a hypotézy

1. Zjistit, že opatření vyššího řádu pozornosti jsou citlivá na účinek cholinergní změny v rané fázi léčby. Vyšetřovatelé předpovídají, že výkon při úkolech pozornosti se u pacientů léčených AChE-I zlepší po 7±1 týdnech léčby ve srovnání s kontrolami s placebem.

2. 2a. Zkoumat vliv cholinergní léčby na měření pozornosti ve srovnání s globálními měřeními nebo měřeními jiných kognitivních domén. Vyšetřovatelé předpovídají, že výkon při úkolech pozornosti je citlivější než tradiční globální měřítka výkonu.

2b. Zkoumat, zda cholinergní léčba mění vztahy mezi mírami pozornosti a mírami jiných kognitivních funkcí. Předpovídá se, že vztahy mezi mírami pozornosti a kognitivní domény se s léčbou změní.

3. Zjistit, zda výkon po 7±1 týdnech může předpovědět odpověď po 6 měsících 3a. Odpověď pacienta na AChE-I může být ovlivněna demografickými proměnnými nebo může ovlivnit výkon v jedné nebo více kognitivních doménách. Cílem je určit, která kognitivní doména nebo demografická charakteristika nejlépe předpovídá odpověď na léčbu po šesti měsících. Předpokládá se, že pozornost a paměť (obojí zprostředkované cholinergními mechanismy) nejlépe predikují odpověď na léčbu pozorovanou po šesti měsících.

3b. Zjistit, zda změna pozornosti pozorovaná u pacientů v rané fázi léčby předpovídá odpověď na lék. Předpokládá se, že změna pozornosti měřená mezi výchozím stavem a 7±1 týdnem bude predikovat celkové zlepšení u těch pacientů, kteří vykazují pozitivní odpověď na léčbu po šesti měsících.

Poznatky získané z tohoto projektu nám usnadní a informují o rozhodování o jednotlivých pacientech podstupujících farmakologickou léčbu. Aplikace těchto cílů se může vztahovat na současnou léčbu AChE-I i na jiné léčby, jako jsou ty, které nyní zahrnují kombinovaná cholinergní a glutaminergní činidla.

POZADÍ A VÝZNAM Pozornost a Alzheimerova choroba (AD): Zranitelnost úkolů pozornosti vyššího řádu u AD se vyskytuje u úkolů, jako je selektivní pozornost a skrytá orientace. Deficity pozornosti jsou dokumentovány u pacientů s prodromální AD, u kterých se později rozvine onemocnění, což naznačuje potenciální citlivost pozornosti na nástup onemocnění. Mechanismy pozornosti jsou zprostředkovány prostřednictvím přední exekutivní kontroly (vyžadované při konjunktivním vyhledávání a inhibiční kontrole) a prostřednictvím zadního odpojení. Deficity u AD mohou být vysvětleny regionální frontální nebo posteriorní dysfunkcí nebo rozpojením mezi frontálními a posteriorními sítěmi pozornosti, které narušují systém zpětné vazby. Acetylcholin a pozornost: Primárním modulátorem pozornosti je acetylcholin (ACh). Snížená ACh zhoršuje funkci pozornosti u zvířat a lidí, včetně bdělosti u potkanů, skryté orientace u primátů a AD a komplexní pozornosti u pilotů lidských letadel. ACh funguje způsobem závislým na dávce, se zvýšenou zátěží úkolu vyšším šumem pozadí korelujícím se zvýšeným uvolňováním ACh. Cholinergní antagonisté (např. skopolamin) zpomalují reakční dobu (RT) a zvyšují chyby opomenutí při vizuálním vyhledávání a zvyšují chyby opomenutí a provize při detekci signálu. Vyšší dávky skopolaminu zpomalují RT při skryté orientaci u primátů zahrnujících nižší parietální oblasti.

AD, pozornost a inhibitory cholinesterázy: Vztah mezi pozorností a acetylcholinem nebyl při hodnocení AChE-I dobře prokázán. Studie účinnosti donepezilu, galantaminu nebo rivastigminu ukazují mírné velikosti účinku v rozmezí 1,8–4,1 bodů na 70bodové škále hodnocení Alzheimerovy choroby – kognitivní sekce (ADAS-Cog). Tyto malé velikosti efektů mohou být částečně funkcí použití tohoto výsledného měřítka, které zatemňuje citlivost na pozornost a paměť s globálním skóre. Cílené kognitivní domény mohou být lepšími indikátory odezvy. V postmortální analýze pacientů s AD korelovaly oblasti nízké cholinergní aktivity s pamětí a pozorností.

Navíc po 12 týdnech léčby galantaminem vykazovali pacienti s AD, kteří dosáhli terapeutické dávky, rychlejší RT, lepší reakční dobu volby a v paměti, rozpoznání tváří. Při funkčním zobrazování se také zdá, že časná odpověď na AChE-I ovlivňuje oblasti, které zprostředkovávají řízenou pozornost.

Stručně řečeno, pokud je funkce pozornosti vnitřně spojena s úrovní cholinergní aktivity, měla by být použita jako výsledné měřítko léčby AChE-I u AD ke zlepšení citlivosti léčby.