Erkennen einer frühen Reaktion auf Donepezil mit Maßnahmen der visuellen Aufmerksamkeit

Acetylcholinesterase-Hemmer (AChE-I) umfassen die Hauptklasse von Arzneimitteln, die zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) verwendet werden. Trotz weit verbreiteter Anwendung gibt es Kontroversen über die Nützlichkeit dieser Medikamente. Besorgniserregend waren bescheidene Ansprechraten der behandelten gegenüber Placebogruppen, relativ geringe Effektstärken in Bezug auf Wirksamkeit, Arzneimittelkosten und klinische Relevanz der Effekte. Ein Problem besteht darin, dass die verwendeten Wirksamkeitsmaße möglicherweise nicht ausreichend empfindlich sind, um eine echte Arzneimittelwirkung nachzuweisen. Ein weiteres Problem besteht darin, dass Veränderungen, die nach 4-6 Monaten Therapie festgestellt werden, die Arzneimittelwirkung und das natürliche Fortschreiten der Krankheit verfälschen. Schließlich kann die Heterogenität der Patienten zu dem breiten Spektrum des Ansprechens beitragen, wodurch die Gesamteffektstärke weiter verringert wird. Die Forscher sprechen drei wichtige Punkte an, um den klinischen Nutzen der cholinergen Therapie zu verbessern. Erstens werden Ergebnismessungen benötigt, die empfindlich auf die Wirkungen einer cholinergen Behandlung reagieren. Zweitens sollten Ergebnismessungen früh im Behandlungsverlauf empfindlich auf die Arzneimittelwirkung reagieren, bevor ein messbarer Rückgang des Krankheitsverlaufs eintritt. Drittens würde eine verbesserte Behandlung erreicht werden, wenn spezifische Patientenmerkmale oder Leistungsmessungen identifiziert würden, die dazu beitragen oder sogar vorhersagen, wer wahrscheinlich davon profitieren wird. Die Prämisse des aktuellen Vorschlags ist, dass Maßnahmen der Aufmerksamkeit höherer Ordnung – die derzeit von der Standardbewertung des Behandlungsergebnisses weggelassen werden – einen Einblick in die frühe Wirksamkeit einer cholinergen Behandlung geben können. Die Forscher führen eine Vorstudie durch, die unsere Hypothesen stützt, indem sie den Wert solcher Aufmerksamkeitsmaßnahmen testen. Die Begründung für die Verwendung von Aufmerksamkeitsmessungen ist wie folgt: (1) Aufmerksamkeitsdefizite werden als kritische kognitive Veränderung in den frühesten Phasen von AD erkannt; (2) Die Aufmerksamkeitsfunktion, insbesondere Aufgaben, die die verfügbare Aufmerksamkeitskapazität beanspruchen, wird durch das cholinerge System vermittelt; und (3) Acetylcholin ist bei AD erschöpft. Der Zusammenhang zwischen Aufmerksamkeit und cholinerger Erschöpfung bei AD wurde jedoch noch nicht vollständig erforscht, insbesondere im Hinblick auf das Ansprechen auf eine cholinerge Behandlung. Überraschenderweise wurden Aufmerksamkeitsmessungen nicht in die Bewertung von AChE-I bei der Behandlung von AD aufgenommen. Die Forscher schlagen vor, dass die Aufmerksamkeitsleistung als hochempfindliches Ergebnismaß und Reaktionsmarker dienen könnte.

Studienziele und Hypothesen

1. Frühzeitig im Behandlungsverlauf zu bestimmen, dass Aufmerksamkeitsmessungen höherer Ordnung empfindlich auf die Wirkung cholinerger Veränderungen reagieren. Die Forscher sagen voraus, dass sich die Leistung bei Aufmerksamkeitsaufgaben bei mit AChE-I behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-Kontrollen nach 7 ± 1 Wochen Behandlung verbessern wird.

2. 2a. Untersuchung der Wirkung einer cholinergen Behandlung auf Aufmerksamkeitsmaße im Vergleich zu globalen Maßen oder Maßen anderer kognitiver Bereiche. Die Ermittler sagen voraus, dass die Leistung bei Aufmerksamkeitsaufgaben empfindlicher ist als herkömmliche globale Leistungsmaße.

2b. Es sollte untersucht werden, ob eine cholinerge Behandlung die Beziehungen zwischen Aufmerksamkeitsmessungen und Messungen anderer kognitiver Funktionen verändert. Die Vorhersage ist, dass sich die Beziehungen zwischen Aufmerksamkeits- und kognitiven Domänenmessungen mit der Behandlung ändern werden.

3. Um zu bestimmen, ob die Leistung nach 7±1 Wochen das Ansprechen nach 6 Monaten vorhersagen kann 3a. Die Reaktion des Patienten auf AChE-I kann durch demografische Variablen beeinflusst werden oder die Leistung in einem oder mehreren kognitiven Bereichen beeinflussen. Ziel ist es, festzustellen, welcher kognitive Bereich oder welches demografische Merkmal das Ansprechen auf die Behandlung nach sechs Monaten am besten vorhersagt. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Aufmerksamkeit und Gedächtnis (beide vermittelt durch cholinerge Mechanismen) das nach sechs Monaten beobachtete Ansprechen auf die Behandlung am besten vorhersagen.

3b. Um festzustellen, ob eine Aufmerksamkeitsänderung, die bei Patienten zu Beginn des Behandlungsverlaufs beobachtet wird, ein Ansprechen auf das Medikament vorhersagt. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine Änderung der Aufmerksamkeit, gemessen zwischen dem Ausgangswert und 7±1 Wochen, eine Gesamtverbesserung bei den Patienten vorhersagt, die nach sechs Monaten ein positives Ansprechen auf die Behandlung zeigen.

Die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse werden unsere Entscheidungen über einzelne Patienten, die sich einer pharmakologischen Behandlung unterziehen, erleichtern und informieren. Die Anwendung dieser Ziele kann auf die aktuelle AChE-I-Behandlung sowie auf andere Behandlungen angewendet werden, wie z. B. diejenigen, die jetzt kombinierte cholinerge und glutaminerge Mittel beinhalten.

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Aufmerksamkeit und Alzheimer-Krankheit (AD): Die Vulnerabilität von Aufmerksamkeitsaufgaben höherer Ordnung bei AD tritt bei Aufgaben wie selektiver Aufmerksamkeit und verdeckter Orientierung auf. Aufmerksamkeitsdefizite sind bei Patienten mit prodromaler AD dokumentiert, die später die Krankheit entwickeln, was auf eine mögliche Empfindlichkeit der Aufmerksamkeit gegenüber dem Ausbruch der Krankheit hindeutet. Aufmerksamkeitsmechanismen werden über anteriore exekutive Kontrolle (erforderlich bei der konjunktiven Suche und inhibitorischen Kontrolle) und über posteriore Loslösung vermittelt. Die Defizite bei AD können durch eine regionale frontale oder posteriore Dysfunktion oder durch eine Trennung zwischen den frontalen und posterioren Aufmerksamkeitsnetzwerken, die das Feedback-System stören, erklärt werden. Acetylcholin und Aufmerksamkeit: Ein primärer Modulator der Aufmerksamkeit ist Acetylcholin (ACh). Ein verringertes ACh beeinträchtigt die Aufmerksamkeitsfunktion bei Tieren und Menschen, einschließlich der Wachsamkeit bei Ratten, der verdeckten Orientierung bei Primaten und AD und der komplexen Aufmerksamkeit bei menschlichen Flugzeugpiloten. ACh wirkt dosisabhängig, wobei eine erhöhte Aufgabenbelastung durch höhere Hintergrundgeräusche mit einer erhöhten ACh-Freisetzung korreliert. Cholinerge Antagonisten (z. B. Scopolamin) verlangsamen die Reaktionszeit (RT) und erhöhen Auslassungsfehler bei der visuellen Suche und erhöhen Auslassungs- und Kommissionsfehler bei der Signalerkennung. Höhere Scopolamin-Dosen verlangsamen die RT bei verdeckter Orientierung bei Primaten, die untere Parietalregionen betreffen.

AD, Aufmerksamkeit und Cholinesterasehemmer: Die Beziehung zwischen Aufmerksamkeit und Acetylcholin wurde bei der Bewertung von AChE-I nicht gut nachgewiesen. Wirksamkeitsstudien zu Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin zeigen bescheidene Wirkungsstärken im Bereich von 1,8 bis 4,1 Punkten auf der 70-Punkte-Skala zur Bewertung der Alzheimer-Krankheit – kognitiver Abschnitt (ADAS-Cog). Diese kleinen Effektgrößen können teilweise eine Funktion der Verwendung dieses Ergebnismaßes sein, das die Sensibilität für Aufmerksamkeit und Gedächtnis mit einem globalen Score verschleiert. Gezielte kognitive Domänen können bessere Reaktionsindikatoren sein. In einer Post-Mortem-Analyse von AD-Patienten korrelierten Regionen mit geringer cholinerger Aktivität mit Gedächtnis und Aufmerksamkeit.

Darüber hinaus zeigten AD-Patienten, die die therapeutische Dosis erreichten, nach 12 Wochen Galantaminbehandlung eine schnellere RT, eine bessere Wahlreaktionszeit und eine bessere Gedächtniserkennung von Gesichtern. Auch bei funktioneller Bildgebung scheint eine frühe Reaktion auf AChE-I Regionen zu beeinflussen, die gerichtete Aufmerksamkeit vermitteln.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aufmerksamkeitsfunktion, wenn sie intrinsisch mit dem Grad der cholinergen Aktivität verbunden ist, als Ergebnismaß der AChE-I-Behandlung bei AD verwendet werden sollte, um die Behandlungsempfindlichkeit zu verbessern.