A donepezilre adott korai válasz észlelése a vizuális figyelem mérésével

Az acetilkolin-észteráz inhibitorok (AChE-I) az Alzheimer-kór (AD) kezelésére használt gyógyszerek fő osztályát alkotják. A széles körben elterjedt használat ellenére ellentmondások vannak e gyógyszerek hasznosságáról. Aggodalomra ad okot, hogy a kezelt és a placebóval kezelt csoportok szerény válaszaránya, a hatások viszonylag kis mérete, a gyógyszerköltségek és a hatások klinikai jelentősége. Az egyik probléma az, hogy az alkalmazott hatékonysági mérőszámok nem biztos, hogy elég érzékenyek a valódi gyógyszerhatás kimutatásához. További probléma, hogy a 4-6 hónapos terápia után észlelt változások megzavarják a gyógyszerhatást és a betegség természetes progresszióját. Végül a betegek heterogenitása hozzájárulhat a válaszreakció széles skálájához, tovább csökkentve az összhatás mértékét. A kutatók három fontos kérdéssel foglalkoznak a kolinerg terápia klinikai hasznosságának javítása érdekében. Először is olyan eredményekre van szükség, amelyek érzékenyek a kolinerg kezelés hatásaira. Másodszor, az eredménymutatóknak érzékenynek kell lenniük a gyógyszerhatásra a kezelés korai szakaszában, mielőtt a betegség progressziójában mérhető csökkenés következne be. Harmadszor, jobb kezelést lehetne elérni, ha olyan konkrét betegjellemzőket vagy teljesítménymutatókat azonosítanának, amelyek hozzájárultak ahhoz, vagy akár előre jelezték, hogy kinek várható előnye. A jelenlegi javaslat előfeltétele, hogy a magasabb szintű figyelemre vonatkozó intézkedések – amelyek jelenleg kimaradnak a kezelés kimenetelének standard értékeléséből – betekintést nyújthatnak a kolinerg kezelés korai hatékonyságába. A kutatók egy előzetes tanulmányt folytatnak, amely az ilyen figyelemfelkeltő intézkedések értékének tesztelésével támasztja alá hipotéziseinket. A figyelemfelkeltő intézkedések alkalmazásának indoklása a következő: (1) A figyelemhiányt az AD legkorábbi szakaszaiban kritikus kognitív változásként ismerik el; (2) A figyelem funkciót, különösen azokat a feladatokat, amelyek a rendelkezésre álló figyelmi kapacitást terhelik, a kolinerg rendszer közvetíti; és (3) AD-ban az acetilkolin kimerült. Mindazonáltal a figyelem és a kolinerg kimerülés közötti összefüggést AD-ben nem vizsgálták teljes mértékben, különösen a kolinerg kezelésre adott válasz tekintetében. Meglepő módon a figyelemfelkeltő intézkedések nem szerepeltek az AChE-I értékelésében az AD kezelésében. A kutatók azt javasolják, hogy a figyelemteljesítmény rendkívül érzékeny eredménymérőként és a válasz jelzőjeként szolgálhat.

A vizsgálat céljai és hipotézisei

1. Annak megállapítása, hogy a magasabb rendű figyelemfelkeltő intézkedések érzékenyek-e a kolinerg változás hatására a kezelés korai szakaszában. A kutatók azt jósolják, hogy az AChE-I-vel kezelt betegek figyelmi feladatainak teljesítése javulni fog a placebo kontrollokhoz képest 7±1 hetes kezelés után.

2. 2a. Megvizsgálni a kolinerg kezelés hatását a figyelemfelkeltő intézkedésekre, összehasonlítva a globális mérésekkel vagy más kognitív területek méréseivel. A kutatók azt jósolják, hogy a figyelemfeladatok teljesítése érzékenyebb, mint a hagyományos globális teljesítménymérők.

2b. Megvizsgálni, hogy a kolinerg kezelés megváltoztatja-e a figyelem és az egyéb kognitív funkciók mérőszámai közötti összefüggéseket. Az előrejelzés szerint a figyelem és a kognitív tartomány mérései közötti összefüggések a kezeléssel megváltoznak.

3. Annak meghatározása, hogy a 7±1 hetes teljesítmény előre jelezheti-e a 6 hónapos választ 3a. A betegek AChE-I-re adott válaszát befolyásolhatják a demográfiai változók, vagy befolyásolhatják a teljesítményt egy vagy több kognitív tartományban. A cél annak meghatározása, hogy melyik kognitív tartomány vagy demográfiai jellemző határozza meg legjobban a hat hónapos kezelésre adott választ. Feltételezhető, hogy a figyelem és a memória (mindkettőt kolinerg mechanizmusok közvetítik) a legjobban megjósolja a hat hónapos kezelésre adott választ.

3b. Annak meghatározása, hogy a betegeknél a kezelés korai szakaszában észlelt figyelembeli változás előrejelzi-e a gyógyszerre adott választ. Feltételezhető, hogy a figyelem kiindulási és 7±1 hét között mért változása általános javulást jelez azoknál a betegeknél, akik hat hónap múlva pozitív kezelési választ mutatnak.

A projekt során szerzett ismeretek megkönnyítik és megalapozzák döntéseinket a gyógyszeres kezelés alatt álló egyes betegekkel kapcsolatban. E célok alkalmazása a jelenlegi AChE-I kezelésre, valamint más kezelésekre is vonatkozhat, például azokra, amelyekben jelenleg kombinált kolinerg és glutaminerg szereket alkalmaznak.

HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG Figyelem és Alzheimer-kór (AD): A magasabb rendű figyelemfeladatok sebezhetősége az AD-ben olyan feladatokban jelentkezik, mint a szelektív figyelem és a rejtett tájékozódás. Figyelemhiányt dokumentáltak azoknál a prodromális AD-ben szenvedő betegeknél, akiknél később alakul ki a betegség, ami arra utal, hogy a figyelem a betegség kialakulásával szemben lehetséges. A figyelem mechanizmusait az elülső végrehajtó irányítás (amely szükséges a konjunktív kereséshez és a gátló kontrollhoz) és a posterior elszakadás közvetíti. Az AD hiányosságai magyarázhatók regionális frontális vagy posterior diszfunkcióval, vagy a frontális és a hátsó figyelmi hálózatok közötti kapcsolat megszakadásával, amelyek megzavarják a visszacsatolási rendszert. Acetilkolin és figyelem: A figyelem elsődleges modulátora az acetilkolin (ACh). A csökkent ACh rontja az állatok és emberek figyelmi funkcióját, beleértve az éberséget patkányokban, a rejtett tájékozódást főemlősökben és az AD-ban, valamint az összetett figyelmet az emberi repülőgép-pilótákban. Az ACh dózisfüggő módon működik, a nagyobb háttérzaj megnövekedett feladatterhelése és a megnövekedett ACh felszabadulás korrelációja. A kolinerg antagonisták (pl. szkopolamin) lelassítják a reakcióidőt (RT) és növelik a kihagyási hibákat a vizuális keresés során, valamint növelik a kihagyási és megbízási hibákat a jelek észlelésekor. A magasabb szkopolamin dózisok lelassítják az RT-t a fõemlõsök rejtett tájékozódása során, beleértve az alsóbb parietális régiókat is.

AD, figyelem és kolinészteráz gátlók: A figyelem és az acetilkolin közötti kapcsolat nem bizonyított jól az AChE-I értékelésében. A donepezil, galantamin vagy rivasztigmin hatékonysági vizsgálatai szerény hatást mutatnak, 1,8-4,1 pont között a 70 pontos Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív szakasz (ADAS-Cog) skálán. Ezek a kis hatásméretek részben ennek az eredménymérőnek a függvényei lehetnek, amely globális pontszámmal eltakarja a figyelem és a memória iránti érzékenységet. A célzott kognitív tartományok jobb válaszmutatók lehetnek. Az AD-betegek poszt mortem elemzésében az alacsony kolinerg aktivitású régiók korreláltak a memóriával és a figyelemkel.

Sőt, 12 hetes galantamin-kezelés után a terápiás dózist elérő AD-betegek gyorsabb RT-t, jobb választási reakcióidőt és jobb memóriát, arcfelismerést mutattak. A funkcionális képalkotás során úgy tűnik, hogy az AChE-I-re adott korai válasz befolyásolja azokat a régiókat, amelyek irányított figyelmet közvetítenek.

Összefoglalva, ha a figyelmi funkció szorosan összefügg a kolinerg aktivitás szintjével, akkor ezt az AChE-I kezelés kimenetelének mértékeként kell használni AD-ben a kezelési érzékenység javítása érdekében.