Обнаружение ранней реакции на донепезил с помощью показателей зрительного внимания

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ-И) составляют основной класс препаратов, используемых для лечения болезни Альцгеймера (БА). Несмотря на широкое использование, существуют разногласия по поводу полезности этих лекарств. Обеспокоенность вызывала скромная частота ответов в группах, получавших лечение, по сравнению с группами, получавшими плацебо, относительно небольшой размер эффекта по сравнению с эффективностью, стоимость препарата и клиническая значимость эффектов. Одна из проблем заключается в том, что используемые меры эффективности могут быть недостаточно чувствительными для обнаружения истинного действия лекарства. Другая проблема заключается в том, что изменения, отмечаемые через 4-6 месяцев терапии, смешивают действие препарата и естественное течение болезни. Наконец, неоднородность пациентов может способствовать широкому диапазону степени ответа, что еще больше снижает общую величину эффекта. Исследователи обращаются к трем важным вопросам, чтобы улучшить клиническую полезность холинергической терапии. Во-первых, необходимы показатели результатов, чувствительные к эффектам холинергической терапии. Во-вторых, показатели исхода должны быть чувствительны к эффекту препарата в начале курса лечения, до того, как произойдет измеримое снижение прогрессирования заболевания. В-третьих, улучшение лечения может быть достигнуто, если будут определены конкретные характеристики пациента или показатели эффективности, которые способствовали или даже предсказывали, кто, вероятно, получит пользу. Предпосылка текущего предложения состоит в том, что меры внимания более высокого порядка, которые в настоящее время исключены из стандартных оценок результатов лечения, могут дать представление о ранней эффективности холинергического лечения. Исследователи проводят предварительное исследование, которое подтверждает наши гипотезы, проверяя ценность таких мер внимания. Обоснование использования показателей внимания следующее: (1) дефицит внимания признается критическим когнитивным изменением на самых ранних стадиях БА; (2) Функция внимания, особенно задачи, требующие максимальной концентрации внимания, опосредованы холинергической системой; и (3) Ацетилхолин истощается при AD. Однако связь между вниманием и холинергическим истощением при БА полностью не изучена, особенно в отношении реакции на холинергическую терапию. Удивительно, но показатели внимания не были включены в оценку АХЭ-I при лечении БА. Исследователи предполагают, что эффективность внимания может служить высокочувствительным показателем результата и маркером реакции.

Цели исследования и гипотезы

1. Определить, что показатели внимания более высокого порядка чувствительны к эффекту холинергических изменений в начале курса лечения. Исследователи прогнозируют, что выполнение задач на внимание улучшится у пациентов, получавших AChE-I, по сравнению с контрольной группой плацебо через 7 ± 1 неделю лечения.

2. 2а. Изучить влияние холинергической терапии на показатели внимания по сравнению с общими показателями или показателями других когнитивных областей. Исследователи предсказывают, что выполнение задач на внимание является более чувствительным, чем традиционные глобальные измерения производительности.

2б. Изучить, изменяет ли холинергическое лечение отношения между показателями внимания и показателями других когнитивных функций. Прогноз состоит в том, что взаимосвязь между показателями внимания и когнитивной области изменится по мере лечения.

3. Определить, может ли результат через 7±1 нед предсказать ответ через 6 мес 3а. Реакция пациента на AChE-I может зависеть от демографических переменных или влиять на производительность в одной или нескольких когнитивных областях. Цель состоит в том, чтобы определить, какая когнитивная область или демографическая характеристика лучше всего предсказывает ответ на лечение через шесть месяцев. Предполагается, что внимание и память (опосредованные холинергическими механизмами) лучше всего предсказывают ответ на лечение, наблюдаемый через шесть месяцев.

3б. Определить, является ли изменение внимания, наблюдаемое у пациентов в начале курса лечения, предиктором ответа на лекарство. Предполагается, что изменение внимания, измеренное между исходным уровнем и 7 ± 1 неделей, будет предсказывать общее улучшение у тех пациентов, которые показывают положительный ответ на лечение через шесть месяцев.

Знания, полученные в ходе этого проекта, облегчат и информируют нас о принятии решений в отношении отдельных пациентов, проходящих фармакологическое лечение. Применение этих целей может относиться к текущему лечению AChE-I, а также к другим методам лечения, таким как те, которые в настоящее время включают комбинированные холинергические и глутаминергические агенты.

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ Внимание и болезнь Альцгеймера (БА). Уязвимость задач внимания более высокого порядка при БА проявляется в таких задачах, как избирательное внимание и скрытое ориентирование. Дефицит внимания документирован у пациентов с продромальным атопическим дерматитом, у которых позднее развивается заболевание, что предполагает потенциальную чувствительность внимания к началу заболевания. Механизмы внимания опосредованы передним исполнительным контролем (необходимым в конъюнктивном поиске и тормозном контроле) и задним разъединением. Дефицит БА может быть объяснен региональной лобной или задней дисфункцией или разъединением между лобными и задними сетями внимания, которые нарушают систему обратной связи. Ацетилхолин и внимание. Основным модулятором внимания является ацетилхолин (АХ). Снижение ACh ухудшает функцию внимания у животных и людей, включая бдительность у крыс, скрытое ориентирование у приматов и AD, а также комплексное внимание у пилотов самолетов. АХ функционирует дозозависимым образом, при этом повышенная рабочая нагрузка более высокого фонового шума коррелирует с повышенным выбросом АХ. Холинергические антагонисты (например, скополамин) замедляют время реакции (RT) и увеличивают количество ошибок пропускания при визуальном поиске, а также увеличивают количество ошибок пропускания и совершения ошибок при обнаружении сигнала. Более высокие дозы скополамина замедляют RT при скрытом ориентировании у приматов с участием нижних теменных областей.

AD, внимание и ингибиторы холинэстеразы: связь между вниманием и ацетилхолином не была хорошо продемонстрирована при оценке AChE-I. Исследования эффективности донепезила, галантамина или ривастигмина показывают умеренную величину эффекта в диапазоне от 1,8 до 4,1 балла по 70-балльной шкале оценки болезни Альцгеймера — шкале когнитивного раздела (ADAS-Cog). Эти небольшие размеры эффекта могут быть частично связаны с использованием этой меры результата, которая скрывает чувствительность к вниманию и памяти с помощью общей оценки. Целевые когнитивные области могут быть лучшими индикаторами ответа. При посмертном анализе пациентов с БА области с низкой холинергической активностью коррелировали с памятью и вниманием.

Кроме того, после 12 недель лечения галантамином у пациентов с БА, достигших терапевтической дозы, отмечалось более быстрое время восстановления, лучшее время реакции выбора и памяти, узнавание лиц. Кроме того, при функциональной визуализации ранний ответ на AChE-I, по-видимому, влияет на области, которые опосредуют направленное внимание.

Таким образом, если функция внимания неразрывно связана с уровнем холинергической активности, ее следует использовать в качестве критерия исхода лечения АХЭ-I при БА для повышения чувствительности к лечению.