Oppdage en tidlig respons på Donepezil med mål for visuell oppmerksomhet

Acetylkolinesterasehemmere (AChE-I) utgjør hovedklassen av legemidler som brukes til å behandle Alzheimers sykdom (AD). Til tross for utbredt bruk, er det uenighet om nytten av disse medisinene. Bekymringer har vært beskjedne responsrater for behandlede kontra placebogrupper, relativt små effektstørrelser med hensyn til effekt, medikamentkostnader og klinisk relevans av effektene. Et problem er at mål for effekt som brukes, kanskje ikke er tilstrekkelig følsomme til å oppdage en ekte medikamenteffekt. Et annet problem er at endringer notert etter 4-6 måneders behandling forvirrer medikamenteffekten og den naturlige progresjonen av sykdommen. Til slutt kan pasientens heterogenitet bidra til det brede spekteret av grad av respons, og redusere den totale effektstørrelsen ytterligere. Etterforskerne tar for seg tre viktige spørsmål for å forbedre den kliniske nytten av kolinerg terapi. For det første er det nødvendig med resultatmål som er følsomme for effektene av kolinerg behandling. For det andre bør utfallsmål være sensitive for medikamenteffekten tidlig i behandlingsforløpet før en målbar nedgang i sykdomsprogresjonen inntreffer. For det tredje vil forbedret behandling oppnås hvis spesifikke pasientkarakteristikker eller ytelsesmål ble identifisert, som bidro til, eller til og med spådde hvem som sannsynligvis vil ha nytte av det. Premisset for det nåværende forslaget er at tiltak av høyere ordens oppmerksomhet – foreløpig utelatt fra standard vurderinger av behandlingsresultat – kan gi innsikt i tidlig effekt av kolinerg behandling. Etterforskerne gjennomfører en forstudie som støtter våre hypoteser ved å teste verdien av slike oppmerksomhetstiltak. Begrunnelsen for å bruke oppmerksomhetstiltak er som følger: (1) Oppmerksomhetssvikt er anerkjent som en kritisk kognitiv endring i de tidligste fasene av AD; (2) Oppmerksomhetsfunksjon, spesielt oppgaver som beskatter tilgjengelig oppmerksomhetskapasitet, formidles av det kolinerge systemet; og (3) Acetylkolin er utarmet i AD. Sammenhengen mellom oppmerksomhet og kolinerg uttømming i AD er imidlertid ikke fullt ut utforsket, spesielt med hensyn til respons på kolinerg behandling. Overraskende nok har oppmerksomhetstiltak ikke blitt inkludert i evalueringen av AChE-I i behandlingen av AD. Etterforskerne foreslår at oppmerksomhetsytelse kan tjene som et svært sensitivt resultatmål og en markør for respons.

Studiemål og hypoteser

1. Å fastslå at overordnede oppmerksomhetstiltak er følsomme for effekten av kolinerg forandring tidlig i behandlingsforløpet. Etterforskerne spår at ytelsen på oppmerksomhetsoppgaver vil forbedres hos AChE-I-behandlede pasienter sammenlignet med placebokontroller etter 7±1 ukers behandling.

2. 2a. Å undersøke effekten av kolinerg behandling på oppmerksomhetsmål sammenlignet med globale mål eller mål av andre kognitive domener. Etterforskerne spår at ytelsen på oppmerksomhetsoppgaver er mer sensitiv enn tradisjonelle globale mål for ytelse.

2b. Å undersøke om kolinerg behandling endrer forholdet mellom mål på oppmerksomhet og mål på annen kognitiv funksjon. Prediksjonen er at forholdet mellom oppmerksomhet og kognitive domenemål vil endre seg med behandlingen.

3. For å bestemme om ytelse ved 7±1 uker kan forutsi respons ved 6 måneder 3a. Pasientrespons på AChE-I kan påvirkes av demografiske variabler, eller påvirke ytelsen i ett eller flere kognitive domener. Målet er å finne ut hvilket kognitivt domene eller demografiske kjennetegn som best predikerer behandlingsrespons etter seks måneder. Det er antatt at oppmerksomhet og hukommelse (begge mediert av kolinerge mekanismer) vil best forutsi behandlingsrespons sett etter seks måneder.

3b. For å avgjøre om en oppmerksomhetsendring sett hos pasienter tidlig i behandlingsforløpet predikerer medikamentrespons. Det er antatt at endring i oppmerksomhet målt mellom baseline og 7±1 uker vil forutsi generell forbedring hos de pasientene som viser positiv behandlingsrespons etter seks måneder.

Kunnskapen fra dette prosjektet vil lette og informere våre beslutninger om enkeltpasienter som gjennomgår farmakologisk behandling. Anvendelsen av disse målene kan gjelde nåværende AChE-I-behandling så vel som andre behandlinger, slik som de som nå involverer kombinerte kolinerge og glutaminerge midler.

BAKGRUNN OG BETYDNING Oppmerksomhet og Alzheimers sykdom (AD): Sårbarheten til høyere ordens oppmerksomhetsoppgaver i AD oppstår i oppgaver som selektiv oppmerksomhet og skjult orientering. Oppmerksomhetssvikt er dokumentert hos pasienter med prodromal AD som senere utvikler sykdommen, noe som tyder på potensiell oppmerksomhetsfølsomhet for sykdomsutbrudd. Oppmerksomhetsmekanismer formidles via fremre eksekutiv kontroll (påkrevd i konjunktiv søk og hemmende kontroll) og via posterior frigjøring. Defektene i AD kan forklares av regional frontal eller posterior dysfunksjon, eller av en frakobling mellom frontale og posteriore oppmerksomhetsnettverk som forstyrrer tilbakemeldingssystemet. Acetylkolin og oppmerksomhet: En primær modulator av oppmerksomhet er acetylkolin (ACh). Redusert ACh svekker oppmerksomhetsfunksjonen hos dyr og mennesker, inkludert årvåkenhet hos rotter, skjult orientering hos primater og AD, og ​​kompleks oppmerksomhet hos menneskelige flypiloter. ACh fungerer på en doserelatert måte, med økt oppgavebelastning med høyere bakgrunnsstøy som korrelerer med økt ACh-frigjøring. Kolinerge antagonister (f.eks. skopolamin) senker reaksjonstiden (RT) og øker utelatelsesfeil ved visuelt søk, og øker utelatelses- og kommisjonsfeil ved signaldeteksjon. Høyere skopolamindoser bremser RT i skjult orientering hos primater som involverer underordnede parietale regioner.

AD, oppmerksomhets- og kolinesterasehemmere: Forholdet mellom oppmerksomhet og acetylkolin har ikke blitt godt demonstrert i vurderingen av AChE-I. Effektstudier av donepezil, galantamin eller rivastigmin viser beskjedne effektstørrelser som varierer fra 1,8-4,1 poeng på 70-punkts Alzheimers sykdomsvurderingsskala - kognitiv seksjon (ADAS-Cog)-skalaen. Disse små effektstørrelsene kan delvis være en funksjon av å bruke dette utfallsmålet, som skjuler følsomheten for oppmerksomhet og hukommelse med en global poengsum. Målrettede kognitive domener kan være bedre responsindikatorer. I en post-mortem-analyse av AD-pasienter korrelerte områder med lav kolinerg aktivitet til hukommelse og oppmerksomhet.

Videre, etter 12 uker med galantaminbehandling, viste AD-pasienter som nådde terapeutisk dose raskere RT, bedre valgreaksjonstid og i minnet gjenkjenning av ansikter. Også på funksjonell avbildning ser tidlig respons på AChE-I ut til å påvirke regioner som formidler rettet oppmerksomhet.

Oppsummert, hvis oppmerksomhetsfunksjon er iboende knyttet til nivået av kolinerg aktivitet, bør det brukes som et resultatmål for AChE-I-behandling i AD for å forbedre behandlingsfølsomheten.