Detectie van een vroege reactie op Donepezil met metingen van visuele aandacht

Acetylcholinesteraseremmers (AChE-I) vormen de belangrijkste klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD). Ondanks wijdverbreid gebruik is er controverse over het nut van deze medicijnen. Zorgen waren bescheiden responspercentages van behandelde versus placebogroepen, relatief kleine effectgroottes met betrekking tot werkzaamheid, medicijnkosten en klinische relevantie van de effecten. Een probleem is dat de gebruikte werkzaamheidsmetingen mogelijk niet gevoelig genoeg zijn om een ​​echt geneesmiddeleffect te detecteren. Een ander probleem is dat veranderingen die worden opgemerkt na 4-6 maanden therapie het effect van het medicijn en de natuurlijke progressie van de ziekte verstoren. Ten slotte kan de heterogeniteit van de patiënt bijdragen aan het brede bereik van de mate van respons, waardoor de totale effectgrootte verder afneemt. De onderzoekers pakken drie belangrijke kwesties aan om de klinische bruikbaarheid van cholinerge therapie te verbeteren. Ten eerste zijn er uitkomstmaten nodig die gevoelig zijn voor de effecten van cholinerge behandeling. Ten tweede moeten uitkomstmaten vroeg in de loop van de behandeling gevoelig zijn voor het geneesmiddeleffect voordat er een meetbare afname van de ziekteprogressie optreedt. Ten derde zou een verbeterde behandeling worden bereikt als specifieke kenmerken van de patiënt of prestatiemaatstaven werden geïdentificeerd, die hebben bijgedragen aan, of zelfs hebben voorspeld wie er waarschijnlijk baat bij zal hebben. Het uitgangspunt van het huidige voorstel is dat metingen van aandacht van hogere orde - die momenteel worden weggelaten uit standaardbeoordelingen van behandelingsresultaten - inzicht kunnen geven in de vroege werkzaamheid van cholinerge behandeling. De onderzoekers voeren een voorbereidende studie uit die onze hypothesen ondersteunt door de waarde van dergelijke aandachtsmaatregelen te testen. De grondgedachte voor het gebruik van aandachtsmetingen is als volgt: (1) Aandachtstekorten worden erkend als een kritieke cognitieve verandering in de vroegste fasen van AD; (2) Aandachtsfunctie, met name taken die de beschikbare aandachtscapaciteit belasten, wordt gemedieerd door het cholinerge systeem; en (3) Acetylcholine is uitgeput in AD. Het verband tussen aandacht en cholinerge depletie bij AD is echter nog niet volledig onderzocht, vooral met betrekking tot de respons op cholinerge behandeling. Verrassend genoeg zijn aandachtsmetingen niet opgenomen in de evaluatie van AChE-I bij de behandeling van AD. De onderzoekers stellen voor dat aandachtsprestaties kunnen dienen als een zeer gevoelige uitkomstmaat en een marker van respons.

Bestudeer doelen en hypothesen

1. Vaststellen dat aandachtsmetingen van hogere orde gevoelig zijn voor het effect van cholinerge verandering vroeg in de loop van de behandeling. De onderzoekers voorspellen dat de prestatie op aandachtstaken zal verbeteren bij met AChE-I behandelde patiënten in vergelijking met placebocontroles na 7 ± 1 weken behandeling.

2. 2a. Om het effect van cholinerge behandeling op aandachtsmetingen te onderzoeken in vergelijking met globale metingen of metingen van andere cognitieve domeinen. De onderzoekers voorspellen dat de prestaties op aandachtstaken gevoeliger zijn dan traditionele globale prestatiemetingen.

2b. Om te onderzoeken of cholinerge behandeling de relaties tussen aandachtsmetingen en metingen van andere cognitieve functies verandert. De voorspelling is dat de relaties tussen aandacht en cognitieve domeinmetingen zullen veranderen met de behandeling.

3. Om te bepalen of prestatie na 7 ± 1 week de respons na 6 maanden kan voorspellen 3a. De respons van de patiënt op AChE-I kan worden beïnvloed door demografische variabelen, of de prestaties in een of meer cognitieve domeinen beïnvloeden. Het doel is om te bepalen welk cognitief domein of demografische eigenschap de behandelingsrespons na zes maanden het beste voorspelt. Er wordt verondersteld dat aandacht en geheugen (beide gemedieerd door cholinerge mechanismen) de behandelingsrespons na zes maanden het beste kunnen voorspellen.

3b. Om te bepalen of een aandachtsverandering die bij patiënten in het begin van de behandelingskuur wordt waargenomen, de respons op het geneesmiddel voorspelt. Er wordt verondersteld dat verandering in aandacht gemeten tussen baseline en 7 ± 1 week de algehele verbetering zal voorspellen bij patiënten die na zes maanden een positieve respons op de behandeling vertonen.

De kennis die we uit dit project hebben opgedaan, zal onze beslissingen over individuele patiënten die een farmacologische behandeling ondergaan, vergemakkelijken en informeren. De toepassing van deze doelen kan van toepassing zijn op de huidige AChE-I-behandeling, maar ook op andere behandelingen, zoals die waarbij nu gecombineerde cholinerge en glutaminerge middelen worden gebruikt.

ACHTERGROND EN BETEKENIS Aandacht en de ziekte van Alzheimer (AD): De kwetsbaarheid van aandachtstaken van een hogere orde bij AD doet zich voor bij taken als selectieve aandacht en verborgen oriëntatie. Aandachtstekorten zijn gedocumenteerd bij patiënten met prodromale AD die later de ziekte ontwikkelen, wat wijst op mogelijke gevoeligheid van aandacht voor het begin van de ziekte. Aandachtsmechanismen worden gemedieerd via anterieure uitvoerende controle (vereist bij conjunctief zoeken en remmende controle) en via posterieure terugtrekking. De tekorten bij AD kunnen worden verklaard door regionale frontale of posterieure disfunctie, of door een ontkoppeling tussen de frontale en posterieure aandachtsnetwerken die het feedbacksysteem verstoren. Acetylcholine en aandacht: Een primaire modulator van aandacht is acetylcholine (ACh). Verminderde ACh schaadt de aandachtsfunctie bij dieren en mensen, waaronder waakzaamheid bij ratten, heimelijke oriëntatie bij primaten en AD, en complexe aandacht bij piloten van menselijke vliegtuigen. ACh functioneert op een dosisgerelateerde manier, met een verhoogde taakbelasting van hogere achtergrondruis die correleert met een verhoogde ACh-afgifte. Cholinerge antagonisten (bijv. Scopolamine) vertragen de reactietijd (RT) en verhogen het aantal weglatingsfouten bij visueel zoeken, en verhogen het aantal weglatings- en commissiefouten bij signaaldetectie. Hogere doses scopolamine vertragen RT bij geheime oriëntatie bij primaten waarbij inferieure pariëtale gebieden betrokken zijn.

AD, aandacht en cholinesteraseremmers: de relatie tussen aandacht en acetylcholine is niet goed aangetoond bij de beoordeling van AChE-I. Werkzaamheidsstudies van donepezil, galantamine of rivastigmine laten bescheiden effectgroottes zien variërend van 1,8-4,1 punten op de 70-punts Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive section (ADAS-Cog)-schaal. Deze kleine effectgroottes kunnen gedeeltelijk een functie zijn van het gebruik van deze uitkomstmaat, die de gevoeligheid voor aandacht en geheugen verdoezelt met een globale score. Gerichte cognitieve domeinen kunnen betere responsindicatoren zijn. In een post-mortem analyse van AD-patiënten correleerden regio's met lage cholinerge activiteit met geheugen en aandacht.

Bovendien vertoonden AD-patiënten die een therapeutische dosis bereikten na 12 weken behandeling met galantamine een snellere RT, een betere reactietijd bij keuzes en in het geheugen, herkenning van gezichten. Ook lijkt een vroege respons op AChE-I bij functionele beeldvorming invloed te hebben op regio's die gerichte aandacht mediëren.

Samenvattend, als aandachtsfunctie intrinsiek gekoppeld is aan het niveau van cholinerge activiteit, zou het een uitkomstmaat moeten zijn van AChE-I-behandeling bij AD om de behandelingsgevoeligheid te verbeteren.