Detectando uma Resposta Precoce ao Donepezil com Medidas de Atenção Visual

Os inibidores da acetilcolinesterase (AChE-I) constituem a principal classe de fármacos utilizados no tratamento da doença de Alzheimer (DA). Apesar do uso generalizado, há controvérsias sobre a utilidade desses medicamentos. As preocupações têm sido taxas de resposta modestas de grupos tratados versus placebo, tamanhos de efeito relativamente pequenos com relação à eficácia, custos de medicamentos e relevância clínica dos efeitos. Um problema é que as medidas de eficácia usadas podem não ser suficientemente sensíveis para detectar um verdadeiro efeito da droga. Outro problema é que as alterações observadas após 4-6 meses de terapia confundem o efeito da droga e a progressão natural da doença. Por fim, a heterogeneidade do paciente pode contribuir para a ampla gama de graus de resposta, diminuindo ainda mais os tamanhos de efeito geral. Os investigadores abordam três questões importantes para melhorar a utilidade clínica da terapia colinérgica. Primeiro, são necessárias medidas de resultado que sejam sensíveis aos efeitos do tratamento colinérgico. Em segundo lugar, as medidas de resultado devem ser sensíveis ao efeito da droga no início do tratamento, antes que ocorra um declínio mensurável da progressão da doença. Em terceiro lugar, o tratamento melhorado seria alcançado se características específicas do paciente ou medidas de desempenho fossem identificadas, o que contribuiu para, ou mesmo previu quem provavelmente se beneficiará. A premissa da proposta atual é que as medidas de atenção de ordem superior - atualmente omitidas das avaliações padrão do resultado do tratamento - podem fornecer informações sobre a eficácia precoce do tratamento colinérgico. Os investigadores estão conduzindo um estudo preliminar que apóia nossas hipóteses, testando o valor de tais medidas de atenção. A justificativa para o uso de medidas de atenção é a seguinte: (1) Os déficits de atenção são reconhecidos como uma mudança cognitiva crítica nas fases iniciais da DA; (2) A função atencional, particularmente tarefas que exigem capacidade atencional disponível, é mediada pelo sistema colinérgico; e (3) a acetilcolina está esgotada na DA. No entanto, a ligação entre atenção e depleção colinérgica na DA não foi totalmente explorada, particularmente no que diz respeito à resposta ao tratamento colinérgico. Surpreendentemente, medidas atencionais não foram incluídas na avaliação da AChE-I no tratamento da DA. Os investigadores propõem que o desempenho atencional pode servir como uma medida de resultado altamente sensível e um marcador de resposta.

Objetivos e hipóteses do estudo

1. Determinar que as medidas de atenção de ordem superior são sensíveis ao efeito da alteração colinérgica no início do tratamento. Os pesquisadores preveem que o desempenho em tarefas de atenção melhorará em pacientes tratados com AChE-I em comparação com controles placebo após 7±1 semanas de tratamento.

2. 2a. Examinar o efeito do tratamento colinérgico nas medidas de atenção em comparação com medidas globais ou medidas de outros domínios cognitivos. Os investigadores prevêem que o desempenho em tarefas de atenção é mais sensível do que as tradicionais medidas globais de desempenho.

2b. Examinar se o tratamento colinérgico altera as relações entre medidas de atenção e medidas de outras funções cognitivas. A previsão é que as relações entre as medidas de atenção e domínio cognitivo mudarão com o tratamento.

3. Determinar se o desempenho em 7±1 semanas pode prever a resposta em 6 meses 3a. A resposta do paciente à AChE-I pode ser influenciada por variáveis ​​demográficas ou influenciar o desempenho em um ou mais domínios cognitivos. O objetivo é determinar qual domínio cognitivo ou característica demográfica melhor prediz a resposta ao tratamento em seis meses. Supõe-se que a atenção e a memória (ambas mediadas por mecanismos colinérgicos) irão prever melhor a resposta ao tratamento observada aos seis meses.

3b. Determinar se uma alteração atencional observada em pacientes no início do tratamento prediz a resposta ao medicamento. Supõe-se que a mudança na atenção medida entre a linha de base e 7 ± 1 semanas prediga a melhora geral naqueles pacientes que apresentam resposta positiva ao tratamento em seis meses.

O conhecimento obtido com este projeto facilitará e informará nossas decisões sobre pacientes individuais submetidos a tratamento farmacológico. A aplicação desses objetivos pode se aplicar ao tratamento atual com AChE-I, bem como a outros tratamentos, como os que agora envolvem agentes colinérgicos e glutaminérgicos combinados.

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO Atenção e doença de Alzheimer (DA): A vulnerabilidade das tarefas de atenção de ordem superior na DA ocorre em tarefas como atenção seletiva e orientação encoberta. Déficits de atenção são documentados em pacientes com DA prodrômica que mais tarde desenvolvem a doença, sugerindo sensibilidade potencial de atenção ao início da doença. Os mecanismos de atenção são mediados pelo controle executivo anterior (necessário na busca conjuntiva e no controle inibitório) e pelo desengajamento posterior. Os déficits na DA podem ser explicados por disfunção regional frontal ou posterior, ou por uma desconexão entre as redes de atenção frontal e posterior que interrompem o sistema de feedback. Acetilcolina e atenção: Um modulador primário da atenção é a acetilcolina (ACh). A diminuição da ACh prejudica a função atencional em animais e humanos, incluindo vigilância em ratos, orientação encoberta em primatas e DA e atenção complexa em pilotos de aviões humanos. A ACh funciona de maneira relacionada à dose, com carga de tarefa aumentada de ruído de fundo mais alto correlacionada com liberação aumentada de ACh. Os antagonistas colinérgicos (por exemplo, escopolamina) retardam o tempo de reação (RT) e aumentam os erros de omissão na busca visual e aumentam os erros de omissão e comissão na detecção de sinal. Doses mais altas de escopolamina retardam a RT na orientação encoberta em primatas envolvendo regiões parietais inferiores.

DA, atenção e inibidores da colinesterase: A relação entre atenção e acetilcolina não foi bem demonstrada na avaliação da AChE-I. Estudos de eficácia de donepezil, galantamina ou rivastigmina mostram tamanhos de efeito modestos variando de 1,8 a 4,1 pontos na escala de 70 pontos da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Seção cognitiva (ADAS-Cog). Esses pequenos tamanhos de efeito podem ser parcialmente uma função do uso dessa medida de resultado, que obscurece a sensibilidade à atenção e à memória com uma pontuação global. Domínios cognitivos direcionados podem ser melhores indicadores de resposta. Em uma análise post-mortem de pacientes com DA, as regiões de baixa atividade colinérgica correlacionaram-se com a memória e a atenção.

Além disso, após 12 semanas de tratamento com galantamina, os pacientes com DA que atingiram a dose terapêutica apresentaram RT mais rápido, melhor tempo de reação de escolha e na memória, reconhecimento de rostos. Além disso, na imagem funcional, a resposta precoce à AChE-I parece afetar as regiões que medeiam a atenção direcionada.

Em resumo, se a função atencional estiver intrinsecamente ligada ao nível de atividade colinérgica, ela deve ser usada como uma medida de resultado do tratamento com AChE-I na DA para melhorar a sensibilidade do tratamento.