Varhaisen reaktion havaitseminen donepetsiiliin visuaalisen huomion toimenpiteillä

Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorit (AChE-I) ovat Alzheimerin taudin (AD) hoitoon käytettyjen lääkkeiden pääluokka. Huolimatta laajasta käytöstä näiden lääkkeiden hyödyllisyydestä on kiistaa. Huolenaiheita ovat olleet hoidettujen ja lumelääkeryhmien vaatimattomat vasteluvut, suhteellisen pienet vaikutusten koot suhteessa tehoon, lääkekustannuksiin ja vaikutusten kliiniseen merkitykseen. Yksi ongelma on se, että käytetyt tehokkuusmitat eivät välttämättä ole riittävän herkkiä todellisen lääkkeen vaikutuksen havaitsemiseksi. Toinen ongelma on, että 4-6 kuukauden hoidon jälkeen havaitut muutokset sekoittavat lääkevaikutuksen ja taudin luonnollisen etenemisen. Lopuksi potilaan heterogeenisyys voi myötävaikuttaa laajaan vasteasteen vaihteluväliin, mikä edelleen pienentää kokonaisvaikutuksen kokoa. Tutkijat käsittelevät kolmea tärkeää asiaa parantaakseen kolinergisen hoidon kliinistä käyttökelpoisuutta. Ensinnäkin tarvitaan tulosmittauksia, jotka ovat herkkiä kolinergisen hoidon vaikutuksille. Toiseksi tulosmittausten tulee olla herkkiä lääkkeen vaikutukselle hoidon alkuvaiheessa, ennen kuin taudin eteneminen vähenee merkittävästi. Kolmanneksi, parempi hoito saavutettaisiin, jos yksilöidään potilaan erityispiirteet tai suorituskykymittaukset, jotka vaikuttivat tai jopa ennustavat, kuka todennäköisesti hyötyy. Tämän ehdotuksen lähtökohtana on, että korkeamman tason huomion mittaukset - jotka tällä hetkellä jätetään pois tavanomaisista hoidon tulosten arvioinneista - voivat antaa käsityksen kolinergisen hoidon varhaisesta tehokkuudesta. Tutkijat tekevät alustavaa tutkimusta, joka tukee hypoteesejamme testaamalla tällaisten huomiomittausten arvoa. Tarkkailutoimenpiteiden käytön perusteet ovat seuraavat: (1) Tarkkailuvajeet tunnustetaan kriittiseksi kognitiiviseksi muutokseksi AD:n varhaisimmista vaiheista; (2) Tarkkailutoiminto, erityisesti tehtävät, jotka rasittavat käytettävissä olevaa tarkkaavaisuutta, on kolinergisen järjestelmän välittämiä; ja (3) asetyylikoliini on loppunut AD:ssa. Huomiokyvyn ja kolinergisen ehtymisen välistä yhteyttä AD:ssa ei kuitenkaan ole täysin tutkittu, etenkään mitä tulee vasteeseen kolinergiseen hoitoon. Yllättäen huomioivia toimenpiteitä ei ole sisällytetty AChE-I:n arviointiin AD:n hoidossa. Tutkijat ehdottavat, että huomiokyky voisi toimia erittäin herkkänä tulosmittarina ja vasteen merkkinä.

Tutkimuksen tavoitteet ja hypoteesit

1. Selvittää, että korkeamman asteen huomioinnit ovat herkkiä kolinergisen muutoksen vaikutukselle hoidon alkuvaiheessa. Tutkijat ennustavat, että suorituskyky tarkkaavaisissa tehtävissä paranee AChE-I:llä hoidetuilla potilailla verrattuna lumekontrolleihin 7±1 viikon hoidon jälkeen.

2. 2a. Tutkia kolinergisen hoidon vaikutusta huomiomittauksiin verrattuna globaaleihin mittauksiin tai muiden kognitiivisten alojen mittauksiin. Tutkijat ennustavat, että huomiotehtävien suorittaminen on herkempää kuin perinteiset globaalit suorituskyvyn mittarit.

2b. Tutkia, muuttaako kolinerginen hoito huomion ja muiden kognitiivisten toimintojen mittareiden välisiä suhteita. Ennusteen mukaan huomion ja kognitiivisen alueen mittareiden väliset suhteet muuttuvat hoidon myötä.

3. Määrittää, voiko suorituskyky 7±1 viikon kohdalla ennustaa vasteen 6 kuukauden kohdalla 3a. Demografiset muuttujat voivat vaikuttaa potilaan vasteeseen AChE-I:lle tai se voi vaikuttaa suorituskykyyn yhdellä tai useammalla kognitiivisella alueella. Tavoitteena on määrittää, mikä kognitiivinen alue tai demografinen ominaisuus ennustaa parhaiten hoitovasteen kuuden kuukauden kuluttua. Oletuksena on, että huomio ja muisti (molemmat kolinergisten mekanismien välittämät) ennustavat parhaiten kuuden kuukauden kuluttua havaitun hoitovasteen.

3b. Sen määrittämiseksi, ennustaako potilailla hoitojakson alussa havaittu huomionmuutos lääkevastetta. Oletuksena on, että lähtötilanteen ja 7±1 viikon välillä mitattu tarkkaavaisuuden muutos ennustaa yleisen paranemisen niillä potilailla, jotka osoittavat positiivista hoitovastetta kuuden kuukauden kuluttua.

Hankkeesta saatava tieto helpottaa ja auttaa tekemään päätöksiä yksittäisistä lääkehoidossa olevista potilaista. Näiden tavoitteiden soveltaminen voi koskea nykyistä AChE-I-hoitoa sekä muita hoitoja, kuten sellaisia, joissa nyt käytetään yhdistettyjä kolinergisiä ja glutamiinirgisiä aineita.

TAUSTA JA MERKITTÄMINEN Tarkkailu ja Alzheimerin tauti (AD): Korkeamman asteen huomiotehtävien haavoittuvuus AD:ssa esiintyy tehtävissä, kuten valikoivassa huomioinnissa ja piilossa suuntautumisessa. Tarkkailuvajeet on dokumentoitu prodromaalista AD:ta sairastavilla potilailla, joille myöhemmin kehittyy sairaus, mikä viittaa mahdolliseen huomioherkkyyteen sairauden alkaessa. Huomiomekanismit välittyvät anteriorin toimeenpanoohjauksen kautta (edellyttää konjunktiivista etsintä ja estoohjausta) ja posteriorisen irrottamisen kautta. AD:n puutteet voivat selittyä alueellisella frontaali- tai posteriorisella toimintahäiriöllä tai frontaalisen ja posteriorisen huomioverkoston katkeamalla, mikä häiritsee palautejärjestelmää. Asetyylikoliini ja huomio: Ensisijainen huomion modulaattori on asetyylikoliini (ACh). Vähentynyt ACh heikentää tarkkaavaisuutta eläimillä ja ihmisillä, mukaan lukien valppaus rotilla, peitelty suuntautuminen kädellisillä ja AD:lla ja monimutkainen tarkkaavaisuus ihmislentokoneen lentäjillä. ACh toimii annosriippuvaisesti, ja lisääntynyt tehtäväkuormitus ja korkeampi taustamelu korreloivat lisääntyneen ACh:n vapautumisen kanssa. Kolinergiset antagonistit (esim. skopolamiini) hidastavat reaktioaikaa (RT) ja lisäävät visuaalisen haun poisjäämisvirheitä ja lisäävät signaalin havaitsemisen ohitus- ja käyttöönottovirheitä. Suuremmat skopolamiiniannokset hidastavat RT:tä kädellisten peitellisessä orientaatiossa, johon liittyy alempia parietaalialueita.

AD, huomion ja koliiniesteraasin estäjät: Tarkkailun ja asetyylikoliinin välistä suhdetta ei ole osoitettu hyvin AChE-I:n arvioinnissa. Donepetsiilin, galantamiinin tai rivastigmiinin tehokkuustutkimukset osoittavat vaatimattomia vaikutuskokoja, jotka vaihtelevat 1,8–4,1 pisteen välillä 70 pisteen Alzheimerin taudin arviointiasteikolla – kognitiivinen osa (ADAS-Cog). Nämä pienet vaikutuskoot voivat osittain johtua tämän tulosmitan käytöstä, joka hämärtää huomioherkkyyttä ja muistia globaalilla pistemäärällä. Kohdistetut kognitiiviset alueet voivat olla parempia vasteindikaattoreita. AD-potilaiden post mortem -analyysissä matalan kolinergisen aktiivisuuden alueet korreloivat muistiin ja tarkkaavaisuuteen.

Lisäksi 12 viikon galantamiinihoidon jälkeen AD-potilaat, jotka saavuttivat terapeuttisen annoksen, osoittivat nopeampaa RT:tä, paremman valinnan reaktioaikaa ja muistia, kasvojen tunnistamista. Myös toiminnallisessa kuvantamisessa varhainen vaste AChE-I:lle näyttää vaikuttavan alueisiin, jotka välittävät suunnattua huomiota.

Yhteenvetona voidaan todeta, että jos huomiotoiminto liittyy olennaisesti kolinergisen aktiivisuuden tasoon, sitä tulisi käyttää AChE-I-hoidon tulosmittana AD:ssa hoidon herkkyyden parantamiseksi.