Detektering af en tidlig reaktion på Donepezil med mål for visuel opmærksomhed

Acetylcholinesterasehæmmere (AChE-I) udgør hovedklassen af ​​lægemidler, der anvendes til behandling af Alzheimers sygdom (AD). På trods af udbredt brug er der uenighed om nytten af ​​disse medikamenter. Bekymringer har været beskedne responsrater for behandlede kontra placebogrupper, relativt små effektstørrelser med hensyn til effekt, lægemiddelomkostninger og klinisk relevans af virkningerne. Et problem er, at de anvendte virkningsmålinger muligvis ikke er tilstrækkeligt følsomme til at påvise en ægte lægemiddeleffekt. Et andet problem er, at ændringer noteret efter 4-6 måneders behandling forvirrer lægemiddeleffekten og sygdommens naturlige progression. Endelig kan patientens heterogenitet bidrage til den brede vifte af grad af respons, hvilket yderligere reducerer de samlede effektstørrelser. Efterforskerne behandler tre vigtige spørgsmål for at forbedre den kliniske anvendelighed af kolinerg terapi. For det første er der behov for resultatmål, der er følsomme over for virkningerne af kolinerg behandling. For det andet bør resultatmål være følsomme over for lægemiddeleffekten tidligt i behandlingsforløbet, før der sker et målbart fald i sygdomsprogressionen. For det tredje ville forbedret behandling opnås, hvis specifikke patientkarakteristika eller præstationsmål blev identificeret, som bidrog til eller endda forudsagde, hvem der sandsynligvis vil gavne. Præmissen for det nuværende forslag er, at målinger af højere ordens opmærksomhed - i øjeblikket udeladt fra standardvurderinger af behandlingsresultater - kan give indsigt i tidlig effekt af kolinerg behandling. Efterforskerne udfører en foreløbig undersøgelse, der understøtter vores hypoteser ved at teste værdien af ​​sådanne opmærksomhedsforanstaltninger. Begrundelsen for at bruge opmærksomhedsmål er som følger: (1) Opmærksomhedsdefekter anerkendes som en kritisk kognitiv ændring i de tidligste faser af AD; (2) Opmærksomhedsfunktion, især opgaver, der beskatter tilgængelig opmærksomhedskapacitet, formidles af det kolinerge system; og (3) Acetylcholin er udtømt i AD. Forbindelsen mellem opmærksomhed og kolinerg udtømning i AD er imidlertid ikke blevet fuldt ud undersøgt, især med hensyn til respons på kolinerg behandling. Overraskende nok er opmærksomhedsforanstaltninger ikke blevet inkluderet i evalueringen af ​​AChE-I i behandlingen af ​​AD. Efterforskerne foreslår, at opmærksomhedspræstation kan tjene som et meget følsomt resultatmål og en markør for respons.

Studiemål og hypoteser

1. At fastslå, at opmærksomhedsforanstaltninger af højere orden er følsomme over for effekten af ​​kolinerge forandringer tidligt i behandlingsforløbet. Efterforskerne forudsiger, at præstation på opmærksomhedsopgaver vil forbedres hos AChE-I-behandlede patienter sammenlignet med placebokontroller efter 7±1 ugers behandling.

2. 2a. At undersøge effekten af ​​kolinerg behandling på opmærksomhedsforanstaltninger sammenlignet med globale mål eller mål for andre kognitive domæner. Efterforskerne forudser, at præstationen på opmærksomhedsopgaver er mere følsom end traditionelle globale mål for ydeevne.

2b. At undersøge om kolinerg behandling ændrer forholdet mellem mål for opmærksomhed og mål for anden kognitiv funktion. Forudsigelsen er, at forholdet mellem opmærksomhed og kognitive domænemål vil ændre sig med behandlingen.

3. For at bestemme om præstation efter 7±1 uger kan forudsige respons efter 6 måneder 3a. Patientrespons på AChE-I kan være påvirket af demografiske variabler eller påvirke ydeevne i et eller flere kognitive domæner. Målet er at bestemme, hvilket kognitivt domæne eller demografiske karakteristika, der bedst forudsiger behandlingsrespons efter seks måneder. Det er en hypotese, at opmærksomhed og hukommelse (begge medieret af kolinerge mekanismer) bedst vil forudsige behandlingsrespons set efter seks måneder.

3b. For at afgøre, om en opmærksomhedsændring set hos patienter tidligt i behandlingsforløbet forudsiger lægemiddelrespons. Det er en hypotese, at ændring i opmærksomhed målt mellem baseline og 7±1 uger vil forudsige en generel forbedring hos de patienter, som viser positiv behandlingsrespons efter seks måneder.

Viden opnået fra dette projekt vil lette og informere vores beslutninger om individuelle patienter, der gennemgår farmakologisk behandling. Anvendelsen af ​​disse mål kan gælde for nuværende AChE-I-behandling såvel som andre behandlinger, såsom dem, der nu involverer kombinerede cholinerge og glutaminerge midler.

BAGGRUND OG BETYDNING Opmærksomhed og Alzheimers sygdom (AD): Sårbarheden af ​​højere ordens opmærksomhedsopgaver i AD opstår i opgaver som selektiv opmærksomhed og skjult orientering. Opmærksomhedsdeficit er dokumenteret hos patienter med prodromal AD, som senere udvikler sygdommen, hvilket tyder på potentiel opmærksomhedsfølsomhed over for sygdomsdebut. Opmærksomhedsmekanismer medieres via anterior eksekutiv kontrol (påkrævet ved konjunktiv søgning og hæmmende kontrol) og via posterior frigørelse. Deficiterne i AD kan forklares med regional frontal eller posterior dysfunktion eller af en afbrydelse mellem frontale og posteriore opmærksomhedsnetværk, der forstyrrer feedbacksystemet. Acetylcholin og opmærksomhed: En primær modulator af opmærksomhed er acetylcholin (ACh). Nedsat ACh forringer opmærksomhedsfunktionen hos dyr og mennesker, herunder årvågenhed hos rotter, skjult orientering hos primater og AD og kompleks opmærksomhed hos piloter i menneskelige flyvemaskiner. ACh fungerer på en dosisrelateret måde med øget opgavebelastning med højere baggrundsstøj, der korrelerer med øget ACh-frigivelse. Kolinerge antagonister (f.eks. scopolamin) sænker reaktionstiden (RT) og øger udeladelsesfejl ved visuel søgning og øger udeladelses- og ibrugtagningsfejl ved signaldetektion. Højere scopolamindoser sænker RT i skjult orientering hos primater, der involverer inferior parietale regioner.

AD, opmærksomhed og kolinesterasehæmmere: Forholdet mellem opmærksomhed og acetylcholin er ikke blevet godt demonstreret i vurderingen af ​​AChE-I. Effektstudier af donepezil, galantamin eller rivastigmin viser beskedne effektstørrelser, der spænder fra 1,8-4,1 point på 70 point Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive section (ADAS-Cog) skalaen. Disse små effektstørrelser kan delvist være en funktion af at bruge dette resultatmål, som slører følsomheden over for opmærksomhed og hukommelse med en global score. Målrettede kognitive domæner kan være bedre responsindikatorer. I en post-mortem analyse af AD-patienter korrelerede områder med lav kolinerg aktivitet til hukommelse og opmærksomhed.

Efter 12 ugers galantaminbehandling viste AD-patienter, der nåede terapeutisk dosis, desuden hurtigere RT, bedre valgreaktionstid og i hukommelsen genkendelse af ansigter. På funktionel billeddannelse synes tidlig respons på AChE-I også at påvirke regioner, der medierer rettet opmærksomhed.

Sammenfattende, hvis opmærksomhedsfunktion er uløseligt forbundet med niveauet af kolinerg aktivitet, bør det bruges som et resultatmål for AChE-I-behandling i AD for at forbedre behandlingsfølsomheden.