Détecter une réponse précoce au donépézil avec des mesures d'attention visuelle

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE-I) constituent la principale classe de médicaments utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer (MA). Malgré une utilisation généralisée, il existe une controverse sur l'utilité de ces médicaments. Les préoccupations ont été les taux de réponse modestes des groupes traités par rapport aux groupes placebo, les tailles d'effet relativement faibles en ce qui concerne l'efficacité, les coûts des médicaments et la pertinence clinique des effets. Un problème est que les mesures d'efficacité utilisées peuvent ne pas être suffisamment sensibles pour détecter un véritable effet médicamenteux. Un autre problème est que les changements notés après 4 à 6 mois de traitement confondent l'effet du médicament et la progression naturelle de la maladie. Enfin, l'hétérogénéité des patients peut contribuer au large éventail de degrés de réponse, diminuant davantage la taille globale de l'effet. Les chercheurs abordent trois questions importantes pour améliorer l'utilité clinique de la thérapie cholinergique. Premièrement, il faut des mesures de résultats sensibles aux effets du traitement cholinergique. Deuxièmement, les mesures des résultats doivent être sensibles à l'effet du médicament au début du traitement avant qu'un déclin mesurable de la progression de la maladie ne se produise. Troisièmement, un traitement amélioré serait atteint si des caractéristiques spécifiques des patients ou des mesures de performance étaient identifiées, qui ont contribué ou même prédit qui en bénéficiera probablement. La prémisse de la proposition actuelle est que les mesures d'attention d'ordre supérieur - actuellement omises des évaluations standard des résultats du traitement - peuvent donner un aperçu de l'efficacité précoce du traitement cholinergique. Les enquêteurs mènent une étude préliminaire qui soutient nos hypothèses en testant la valeur de telles mesures attentionnelles. La justification de l'utilisation des mesures attentionnelles est la suivante : (1) les déficits attentionnels sont reconnus comme un changement cognitif critique dans les premières phases de la MA ; (2) La fonction attentionnelle, en particulier les tâches qui sollicitent la capacité attentionnelle disponible, est médiée par le système cholinergique ; et (3) l'acétylcholine est appauvrie en AD. Cependant, le lien entre l'attention et la déplétion cholinergique dans la MA n'a pas été entièrement exploré, en particulier en ce qui concerne la réponse au traitement cholinergique. Étonnamment, les mesures attentionnelles n'ont pas été incluses dans l'évaluation de l'AChE-I dans le traitement de la MA. Les chercheurs proposent que la performance attentionnelle puisse servir de mesure de résultat très sensible et de marqueur de réponse.

Objectifs et hypothèses de l'étude

1. Déterminer que les mesures attentionnelles d'ordre supérieur sont sensibles à l'effet du changement cholinergique au début du traitement. Les chercheurs prédisent que les performances sur les tâches attentionnelles s'amélioreront chez les patients traités à l'AChE-I par rapport aux témoins placebo après 7 ± 1 semaines de traitement.

2. 2a. Examiner l'effet du traitement cholinergique sur les mesures attentionnelles par rapport aux mesures globales ou aux mesures d'autres domaines cognitifs. Les chercheurs prédisent que la performance sur les tâches d'attention est plus sensible que les mesures globales traditionnelles de la performance.

2b. Examiner si le traitement cholinergique modifie les relations entre les mesures de l'attention et les mesures d'autres fonctions cognitives. La prédiction est que les relations entre les mesures de l'attention et du domaine cognitif changeront avec le traitement.

3. Déterminer si la performance à 7 ± 1 semaines peut prédire la réponse à 6 mois 3a. La réponse du patient à l'AChE-I peut être influencée par des variables démographiques ou influencer les performances dans un ou plusieurs domaines cognitifs. L'objectif est de déterminer quel domaine cognitif ou quelle caractéristique démographique prédit le mieux la réponse au traitement à six mois. On suppose que l'attention et la mémoire (toutes deux médiées par des mécanismes cholinergiques) prédiront le mieux la réponse au traitement observée à six mois.

3b. Déterminer si un changement attentionnel observé chez les patients au début du traitement prédit la réponse aux médicaments. On suppose que le changement d'attention mesuré entre le début et 7 ± 1 semaines prédira l'amélioration globale chez les patients qui présentent une réponse positive au traitement à six mois.

Les connaissances acquises grâce à ce projet faciliteront et éclaireront nos décisions concernant les patients individuels subissant un traitement pharmacologique. L'application de ces objectifs peut s'appliquer au traitement actuel de l'AChE-I ainsi qu'à d'autres traitements, tels que ceux impliquant maintenant des agents combinés cholinergiques et glutaminergiques.

CONTEXTE ET SIGNIFICATION Attention et maladie d'Alzheimer (MA) : la vulnérabilité des tâches d'attention d'ordre supérieur dans la MA se produit dans des tâches telles que l'attention sélective et l'orientation secrète. Des déficits attentionnels sont documentés chez les patients atteints de MA prodromique qui développent plus tard la maladie, suggérant une sensibilité potentielle de l'attention à l'apparition de la maladie. Les mécanismes de l'attention sont médiatisés via le contrôle exécutif antérieur (requis dans la recherche conjonctive et le contrôle inhibiteur) et via le désengagement postérieur. Les déficits de la MA peuvent s'expliquer par un dysfonctionnement régional frontal ou postérieur, ou par une déconnexion entre les réseaux attentionnels frontal et postérieur qui perturbent le système de rétroaction. Acétylcholine et attention : L'acétylcholine (ACh) est l'un des principaux modulateurs de l'attention. La diminution de l'ACh altère la fonction attentionnelle chez les animaux et les humains, y compris la vigilance chez le rat, l'orientation secrète chez le primate et la MA, et l'attention complexe chez les pilotes d'avion humains. L'ACh fonctionne de manière liée à la dose, avec une charge de travail accrue de bruit de fond plus élevé corrélée à une libération accrue d'ACh. Les antagonistes cholinergiques (par exemple, la scopolamine) ralentissent le temps de réaction (RT) et augmentent les erreurs d'omission lors de la recherche visuelle, et augmentent les erreurs d'omission et de commission lors de la détection du signal. Des doses plus élevées de scopolamine ralentissent la RT dans l'orientation secrète chez les primates impliquant les régions pariétales inférieures.

AD, attention et inhibiteurs de la cholinestérase : La relation entre l'attention et l'acétylcholine n'a pas été bien démontrée dans l'évaluation de l'AChE-I. Les études d'efficacité du donépézil, de la galantamine ou de la rivastigmine montrent des tailles d'effet modestes allant de 1,8 à 4,1 points sur l'échelle de 70 points de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - section cognitive (ADAS-Cog). Ces petites tailles d'effet peuvent être en partie fonction de l'utilisation de cette mesure de résultat, qui obscurcit la sensibilité à l'attention et à la mémoire avec un score global. Les domaines cognitifs ciblés peuvent être de meilleurs indicateurs de réponse. Dans une analyse post-mortem de patients atteints de MA, les régions de faible activité cholinergique étaient corrélées à la mémoire et à l'attention.

De plus, après 12 semaines de traitement à la galantamine, les patients atteints de MA ayant atteint la dose thérapeutique ont montré une RT plus rapide, un meilleur temps de réaction de choix et en mémoire, une reconnaissance des visages. De plus, sur l'imagerie fonctionnelle, la réponse précoce à l'AChE-I semble affecter les régions qui assurent la médiation de l'attention dirigée.

En résumé, si la fonction attentionnelle est intrinsèquement liée au niveau d'activité cholinergique, elle devrait être utilisée comme mesure de résultat du traitement AChE-I dans la MA pour améliorer la sensibilité au traitement.