Rilevamento di una risposta precoce a Donepezil con misure di attenzione visiva

Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) costituiscono la principale classe di farmaci usati per trattare la malattia di Alzheimer (AD). Nonostante l'uso diffuso, c'è polemica sull'utilità di questi farmaci. Le preoccupazioni sono state i tassi di risposta modesti dei gruppi trattati rispetto a quelli trattati con placebo, dimensioni dell'effetto relativamente piccole rispetto all'efficacia, ai costi dei farmaci e alla rilevanza clinica degli effetti. Un problema è che le misure di efficacia utilizzate potrebbero non essere sufficientemente sensibili per rilevare un vero effetto del farmaco. Un altro problema è che i cambiamenti osservati dopo 4-6 mesi di terapia confondono l'effetto del farmaco e la naturale progressione della malattia. Infine, l'eterogeneità del paziente può contribuire all'ampia gamma di gradi di risposta, riducendo ulteriormente le dimensioni dell'effetto complessivo. I ricercatori affrontano tre questioni importanti per migliorare l'utilità clinica della terapia colinergica. In primo luogo, sono necessarie misure di esito che siano sensibili agli effetti del trattamento colinergico. In secondo luogo, le misure di esito dovrebbero essere sensibili all'effetto del farmaco all'inizio del trattamento prima che si verifichi un calo misurabile della progressione della malattia. In terzo luogo, si otterrebbe un trattamento migliore se si identificassero specifiche caratteristiche del paziente o misure di prestazione, che hanno contribuito o addirittura previsto chi ne trarrà probabilmente beneficio. La premessa dell'attuale proposta è che le misure di attenzione di ordine superiore - attualmente omesse dalle valutazioni standard dell'esito del trattamento - possono fornire informazioni sull'efficacia precoce del trattamento colinergico. Gli investigatori stanno conducendo uno studio preliminare che supporta le nostre ipotesi testando il valore di tali misure attenzionali. La logica per l'utilizzo delle misure dell'attenzione è la seguente: (1) i deficit dell'attenzione sono riconosciuti come un cambiamento cognitivo critico nelle prime fasi dell'AD; (2) La funzione attenzionale, in particolare i compiti che mettono alla prova la capacità attenzionale disponibile, è mediata dal sistema colinergico; e (3) l'acetilcolina è esaurita nell'AD. Tuttavia, il legame tra attenzione e deplezione colinergica nell'AD non è stato completamente esplorato, in particolare per quanto riguarda la risposta al trattamento colinergico. Sorprendentemente, le misure di attenzione non sono state incluse nella valutazione dell'AChE-I nel trattamento dell'AD. I ricercatori propongono che la performance attentiva potrebbe servire come misura di esito altamente sensibile e come indicatore di risposta.

Obiettivi e ipotesi di studio

1. Determinare che le misure attenzionali di ordine superiore sono sensibili all'effetto del cambiamento colinergico all'inizio del trattamento. I ricercatori prevedono che le prestazioni nei compiti attentivi miglioreranno nei pazienti trattati con AChE-I rispetto ai controlli con placebo dopo 7±1 settimane di trattamento.

2.2a. Esaminare l'effetto del trattamento colinergico sulle misure dell'attenzione rispetto alle misure globali o alle misure di altri domini cognitivi. Gli investigatori prevedono che la performance sui compiti di attenzione è più sensibile rispetto alle tradizionali misure globali di performance.

2b. Esaminare se il trattamento colinergico modifica le relazioni tra misure di attenzione e misure di altre funzioni cognitive. La previsione è che le relazioni tra l'attenzione e le misure del dominio cognitivo cambieranno con il trattamento.

3. Determinare se le prestazioni a 7±1 settimane possono prevedere la risposta a 6 mesi 3a. La risposta del paziente all'AChE-I può essere influenzata da variabili demografiche o influenzare le prestazioni in uno o più domini cognitivi. L'obiettivo è determinare quale dominio cognitivo o caratteristica demografica predice meglio la risposta al trattamento a sei mesi. Si ipotizza che l'attenzione e la memoria (entrambe mediate da meccanismi colinergici) predicano meglio la risposta al trattamento osservata a sei mesi.

3b. Determinare se un cambiamento dell'attenzione osservato nei pazienti all'inizio del ciclo di trattamento predice la risposta al farmaco. Si ipotizza che il cambiamento nell'attenzione misurato tra il basale e 7±1 settimane predirà un miglioramento complessivo in quei pazienti che mostrano una risposta positiva al trattamento a sei mesi.

Le conoscenze acquisite da questo progetto faciliteranno e informeranno le nostre decisioni sui singoli pazienti sottoposti a trattamento farmacologico. L'applicazione di questi obiettivi può essere applicata all'attuale trattamento AChE-I così come ad altri trattamenti, come quelli che ora coinvolgono agenti colinergici e glutaminergici combinati.

BACKGROUND E SIGNIFICATO Attenzione e malattia di Alzheimer (AD): La vulnerabilità dei compiti di attenzione di ordine superiore nell'AD si verifica in compiti come l'attenzione selettiva e l'orientamento nascosto. I deficit attenzionali sono documentati in pazienti con AD prodromico che successivamente sviluppano la malattia, suggerendo una potenziale sensibilità dell'attenzione all'insorgenza della malattia. I meccanismi dell'attenzione sono mediati dal controllo esecutivo anteriore (richiesto nella ricerca congiuntiva e dal controllo inibitorio) e dal disimpegno posteriore. I deficit nell'AD possono essere spiegati da una disfunzione regionale frontale o posteriore, o da una disconnessione tra le reti attenzionali frontale e posteriore che interrompono il sistema di feedback. Acetilcolina e attenzione: un modulatore primario dell'attenzione è l'acetilcolina (ACh). La diminuzione dell'ACh compromette la funzione dell'attenzione negli animali e nell'uomo, inclusa la vigilanza nel ratto, l'orientamento nascosto nei primati e nell'AD e l'attenzione complessa nei piloti di aeroplani umani. L'ACh funziona in modo correlato alla dose, con un aumento del carico di attività di un rumore di fondo più elevato correlato all'aumento del rilascio di ACh. Gli antagonisti colinergici (ad esempio, scopolamina) rallentano il tempo di reazione (RT) e aumentano gli errori di omissione nella ricerca visiva e aumentano gli errori di omissione e commissione nel rilevamento del segnale. Dosi più elevate di scopolamina rallentano la RT nell'orientamento nascosto nei primati che coinvolgono le regioni parietali inferiori.

AD, attenzione e inibitori della colinesterasi: la relazione tra attenzione e acetilcolina non è stata ben dimostrata nella valutazione dell'AChE-I. Gli studi di efficacia di donepezil, galantamina o rivastigmina mostrano dimensioni dell'effetto modeste che vanno da 1,8 a 4,1 punti sulla scala a 70 punti della scala di valutazione della malattia di Alzheimer - sezione cognitiva (ADAS-Cog). Queste piccole dimensioni dell'effetto possono essere in parte una funzione dell'utilizzo di questa misura del risultato, che oscura la sensibilità all'attenzione e alla memoria con un punteggio globale. I domini cognitivi mirati possono essere indicatori di risposta migliori. In un'analisi post-mortem di pazienti con AD, le regioni di bassa attività colinergica erano correlate alla memoria e all'attenzione.

Inoltre, dopo 12 settimane di trattamento con galantamina, i pazienti con AD che hanno raggiunto la dose terapeutica hanno mostrato un RT più veloce, tempi di reazione di scelta migliori e nella memoria, riconoscimento dei volti. Inoltre, sull'imaging funzionale, la risposta precoce all'AChE-I sembra influenzare le regioni che mediano l'attenzione diretta.

In sintesi, se la funzione attentiva è intrinsecamente legata al livello di attività colinergica, dovrebbe essere utilizzata come misura dell'esito del trattamento con AChE-I nell'AD per migliorare la sensibilità al trattamento.