Wykrywanie wczesnej odpowiedzi na donepezil za pomocą pomiarów uwagi wzrokowej

Inhibitory acetylocholinoesterazy (AChE-I) obejmują główną klasę leków stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera (AD). Pomimo powszechnego stosowania, istnieją kontrowersje co do przydatności tych leków. Obawy budziły skromne wskaźniki odpowiedzi w grupach leczonych w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo, stosunkowo niewielkie rozmiary efektów w odniesieniu do skuteczności, kosztów leków i znaczenia klinicznego efektów. Jednym z problemów jest to, że stosowane miary skuteczności mogą nie być wystarczająco czułe, aby wykryć prawdziwy efekt leku. Innym problemem jest to, że zmiany stwierdzone po 4-6 miesiącach terapii zaburzają działanie leku i naturalny postęp choroby. Wreszcie heterogeniczność pacjentów może przyczynić się do szerokiego zakresu stopnia odpowiedzi, jeszcze bardziej zmniejszając ogólne rozmiary efektu. Badacze zajmują się trzema ważnymi kwestiami, aby poprawić przydatność kliniczną terapii cholinergicznej. Po pierwsze, potrzebne są miary wyników, które są wrażliwe na skutki leczenia cholinergicznego. Po drugie, miary wyniku powinny być czułe na działanie leku na wczesnym etapie leczenia, zanim nastąpi wymierne zmniejszenie postępu choroby. Po trzecie, lepsze leczenie można by osiągnąć, gdyby zidentyfikowano określone cechy pacjenta lub wskaźniki wydajności, które przyczyniły się do lub nawet przewidywały, kto prawdopodobnie odniesie korzyść. Założeniem obecnej propozycji jest to, że pomiary uwagi wyższego rzędu – obecnie pomijane w standardowych ocenach wyników leczenia – mogą zapewnić wgląd we wczesną skuteczność leczenia cholinergicznego. Badacze prowadzą wstępne badanie, które potwierdza nasze hipotezy, sprawdzając wartość takich pomiarów uwagi. Uzasadnienie zastosowania pomiarów uwagi jest następujące: (1) Deficyty uwagi są uznawane za krytyczną zmianę poznawczą w najwcześniejszych fazach AD; (2) Funkcja uwagi, w szczególności zadania, które obciążają dostępną zdolność uwagi, jest pośredniczona przez układ cholinergiczny; oraz (3) Acetylocholina jest wyczerpana w AD. Jednak związek między uwagą a wyczerpaniem cholinergicznym w AD nie został w pełni zbadany, szczególnie w odniesieniu do odpowiedzi na leczenie cholinergiczne. Co zaskakujące, pomiary uwagi nie zostały uwzględnione w ocenie AChE-I w leczeniu AD. Badacze proponują, aby uważność mogła służyć jako wysoce czuła miara wyniku i wskaźnik reakcji.

Cele i hipotezy badawcze

1. Ustalenie, czy pomiary uwagi wyższego rzędu są wrażliwe na wpływ zmian cholinergicznych na wczesnym etapie leczenia. Badacze przewidują, że po 7 ± 1 tygodniach leczenia u pacjentów leczonych AChE-I wydajność w zadaniach związanych z uwagą poprawi się w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

2. 2a. Zbadanie wpływu leczenia cholinergicznego na pomiary uwagi w porównaniu z pomiarami globalnymi lub pomiarami innych domen poznawczych. Badacze przewidują, że wydajność w zadaniach wymagających uwagi jest bardziej czuła niż tradycyjne globalne miary wydajności.

2b. Zbadanie, czy leczenie cholinergiczne zmienia relacje między miarami uwagi a miarami innych funkcji poznawczych. Przewiduje się, że relacje między miarami uwagi i domeny poznawczej będą się zmieniać wraz z leczeniem.

3. Określenie, czy sprawność po 7 ± 1 tygodniu może przewidywać odpowiedź po 6 miesiącach 3a. Na odpowiedź pacjenta na AChE-I mogą wpływać zmienne demograficzne lub wpływać na wydajność w jednej lub kilku domenach poznawczych. Celem jest określenie, która domena poznawcza lub cecha demograficzna najlepiej przewiduje odpowiedź na leczenie po sześciu miesiącach. Przypuszcza się, że uwaga i pamięć (oba pośredniczone przez mechanizmy cholinergiczne) najlepiej przewidują odpowiedź na leczenie obserwowaną po sześciu miesiącach.

3b. Aby określić, czy zmiana uwagi obserwowana u pacjentów na wczesnym etapie leczenia przewiduje odpowiedź na lek. Wysunięto hipotezę, że zmiana uwagi mierzona między wartością wyjściową a 7 ± 1 tygodniem będzie przewidywać ogólną poprawę u tych pacjentów, którzy wykazują pozytywną odpowiedź na leczenie po sześciu miesiącach.

Wiedza zdobyta w ramach tego projektu ułatwi nam podejmowanie decyzji dotyczących poszczególnych pacjentów poddawanych leczeniu farmakologicznemu. Zastosowanie tych celów może dotyczyć obecnego leczenia AChE-I, jak również innych terapii, takich jak te, które obecnie obejmują połączone środki cholinergiczne i glutaminergiczne.

TŁO I ZNACZENIE Uwaga i choroba Alzheimera (AD): Wrażliwość zadań związanych z uwagą wyższego rzędu w AD występuje w zadaniach takich jak selektywna uwaga i ukryta orientacja. Deficyty uwagi są udokumentowane u pacjentów z prodromalnym AD, u których później rozwija się choroba, co sugeruje potencjalną wrażliwość uwagi na początek choroby. Mechanizmy uwagi są pośredniczone przez przednią kontrolę wykonawczą (wymaganą w przeszukiwaniu koniunkcyjnym i kontroli hamowania) oraz przez tylne odłączenie. Deficyty w AD można wytłumaczyć regionalną dysfunkcją czołową lub tylną lub rozłączeniem między przednimi i tylnymi sieciami uwagi, które zakłócają system sprzężenia zwrotnego. Acetylocholina i uwaga: Głównym modulatorem uwagi jest acetylocholina (ACh). Zmniejszona ACh upośledza funkcję uwagi u zwierząt i ludzi, w tym czujność u szczurów, ukrytą orientację u naczelnych i AD oraz złożoną uwagę u pilotów samolotów. ACh działa w sposób zależny od dawki, przy zwiększonym obciążeniu zadaniami i wyższym hałasem tła korelującym ze zwiększonym uwalnianiem ACh. Antagoniści cholinergiczni (np. Skopolamina) spowalniają czas reakcji (RT) i zwiększają błędy pominięcia podczas wyszukiwania wizualnego oraz zwiększają błędy pominięcia i prowizji przy wykrywaniu sygnału. Wyższe dawki skopolaminy spowalniają RT w ukrytym orientowaniu się u naczelnych obejmujących dolne obszary ciemieniowe.

AD, inhibitory uwagi i cholinoesterazy: Związek między uwagą a acetylocholiną nie został dobrze wykazany w ocenie AChE-I. Badania skuteczności donepezilu, galantaminy lub rywastygminy wykazują niewielkie rozmiary efektu w zakresie od 1,8 do 4,1 punktu w 70-punktowej skali oceny choroby Alzheimera — część poznawcza (ADAS-Cog). Te małe rozmiary efektu mogą częściowo być funkcją zastosowania tej miary wyniku, która przesłania wrażliwość na uwagę i pamięć za pomocą wyniku globalnego. Ukierunkowane domeny poznawcze mogą być lepszymi wskaźnikami odpowiedzi. W analizie pośmiertnej pacjentów z AD obszary o niskiej aktywności cholinergicznej korelowały z pamięcią i uwagą.

Ponadto po 12 tygodniach leczenia galantaminą pacjenci z AZS, którzy osiągnęli dawkę terapeutyczną, wykazywali szybszą RT, lepszy wybór czasu reakcji oraz w pamięci rozpoznawanie twarzy. Również w obrazowaniu czynnościowym wydaje się, że wczesna odpowiedź na AChE-I wpływa na regiony, które pośredniczą w kierowaniu uwagi.

Podsumowując, jeśli funkcja uwagi jest nierozerwalnie związana z poziomem aktywności cholinergicznej, powinna być stosowana jako miara wyniku leczenia AChE-I w AD w celu poprawy czułości leczenia.