Upptäcka ett tidigt svar på Donepezil med mått på visuell uppmärksamhet

Acetylkolinesterashämmare (AChE-I) utgör huvudklassen av läkemedel som används för att behandla Alzheimers sjukdom (AD). Trots utbredd användning finns det kontroverser om användbarheten av dessa mediciner. Oro har varit blygsamma svarsfrekvenser hos behandlade kontra placebogrupper, relativt små effektstorlekar med avseende på effekt, läkemedelskostnader och klinisk relevans av effekterna. Ett problem är att mått på effektivitet som används kanske inte är tillräckligt känsliga för att upptäcka en verklig läkemedelseffekt. Ett annat problem är att förändringar som noteras efter 4-6 månaders behandling förvirrar läkemedelseffekten och sjukdomens naturliga utveckling. Slutligen kan patientens heterogenitet bidra till det breda utbudet av grad av svar, vilket ytterligare minskar den totala effektstorleken. Utredarna tar upp tre viktiga frågor för att förbättra den kliniska användbarheten av kolinerg terapi. För det första behövs utfallsmått som är känsliga för effekterna av kolinerg behandling. För det andra bör utfallsmått vara känsliga för läkemedelseffekten tidigt i behandlingsförloppet innan en mätbar minskning av sjukdomsprogressionen inträffar. För det tredje skulle förbättrad behandling uppnås om specifika patientegenskaper eller prestationsmått identifierades, vilket bidrog till eller till och med förutspådde vem som sannolikt kommer att gynnas. Utgångspunkten för det aktuella förslaget är att mått av högre ordnings uppmärksamhet - som för närvarande utelämnas från standardbedömningar av behandlingsresultat - kan ge insikt i tidig effekt av kolinerg behandling. Utredarna genomför en preliminär studie som stödjer våra hypoteser genom att testa värdet av sådana uppmärksamhetsåtgärder. Skälet för att använda uppmärksamhetsmått är följande: (1) Uppmärksamhetsbrist anses vara en kritisk kognitiv förändring i de tidigaste faserna av AD; (2) Uppmärksamhetsfunktion, särskilt uppgifter som beskattar tillgänglig uppmärksamhetskapacitet, förmedlas av det kolinerga systemet; och (3) Acetylkolin är utarmat i AD. Kopplingen mellan uppmärksamhet och kolinerg utarmning i AD har dock inte utforskats fullt ut, särskilt med avseende på svar på kolinerg behandling. Överraskande nog har uppmärksamhetsåtgärder inte inkluderats i utvärderingen av AChE-I vid behandling av AD. Utredarna föreslår att uppmärksamhetsprestanda kan fungera som ett mycket känsligt resultatmått och en markör för respons.

Studiemål och hypoteser

1. Att fastställa att uppmärksamhetsåtgärder av högre ordning är känsliga för effekten av kolinerg förändring tidigt i behandlingsförloppet. Utredarna förutspår att prestanda på uppmärksamhetsuppgifter kommer att förbättras hos AChE-I-behandlade patienter jämfört med placebokontroller efter 7±1 veckors behandling.

2. 2a. Att undersöka effekten av kolinerg behandling på uppmärksamhetsmått jämfört med globala mått eller mått på andra kognitiva domäner. Utredarna förutspår att prestation på uppmärksamhetsuppgifter är mer känslig än traditionella globala prestationsmått.

2b. Att undersöka om kolinerg behandling förändrar sambanden mellan mått på uppmärksamhet och mått på annan kognitiv funktion. Förutsägelsen är att relationerna mellan uppmärksamhet och kognitiva domänmått kommer att förändras med behandlingen.

3. För att bestämma om prestation efter 7±1 veckor kan förutsäga respons efter 6 månader 3a. Patientsvar på AChE-I kan påverkas av demografiska variabler eller påverka prestanda i en eller flera kognitiva domäner. Syftet är att bestämma vilken kognitiv domän eller demografisk egenskap som bäst förutsäger behandlingssvar efter sex månader. Det antas att uppmärksamhet och minne (båda medierade av kolinerga mekanismer) bäst förutsäger behandlingssvar efter sex månader.

3b. För att avgöra om en uppmärksamhetsförändring som ses hos patienter tidigt i behandlingsförloppet förutsäger läkemedelssvar. Det antas att förändring i uppmärksamhet mätt mellan baseline och 7±1 veckor kommer att förutsäga total förbättring hos de patienter som visar positivt behandlingssvar efter sex månader.

Kunskapen från detta projekt kommer att underlätta och informera våra beslut om enskilda patienter som genomgår farmakologisk behandling. Tillämpningen av dessa mål kan tillämpas på aktuell AChE-I-behandling såväl som andra behandlingar, såsom de som nu involverar kombinerade kolinerga och glutaminerga medel.

BAKGRUND OCH BETYDNING Uppmärksamhet och Alzheimers sjukdom (AD): Sårbarheten hos högre ordnings uppmärksamhetsuppgifter i AD uppstår i uppgifter som selektiv uppmärksamhet och hemlig orientering. Uppmärksamhetsbrist har dokumenterats hos patienter med prodromal AD som senare utvecklar sjukdomen, vilket tyder på potentiell uppmärksamhetskänslighet för sjukdomsdebut. Uppmärksamhetsmekanismer förmedlas via främre exekutiv kontroll (krävs vid konjunktiv sökning och hämmande kontroll) och via posterior frikoppling. Underskotten i AD kan förklaras av regional frontal eller posterior dysfunktion, eller av en frånkoppling mellan frontala och posteriora uppmärksamhetsnätverk som stör återkopplingssystemet. Acetylkolin och uppmärksamhet: En primär modulator av uppmärksamhet är acetylkolin (ACh). Minskad ACh försämrar uppmärksamhetsfunktionen hos djur och människor inklusive vaksamhet hos råtta, hemlig orientering hos primater och AD, och komplex uppmärksamhet hos mänskliga flygplanspiloter. ACh fungerar på ett dosrelaterat sätt, med ökad arbetsbelastning med högre bakgrundsljud som korrelerar med ökad ACh-frisättning. Kolinerga antagonister (t.ex. skopolamin) fördröjer reaktionstiden (RT) och ökar utelämnandefel vid visuell sökning, och ökar utelämnande- och igångsättningsfel vid signaldetektering. Högre skopolamindoser saktar ner RT vid hemlig orientering hos primater som involverar sämre parietalregioner.

AD, uppmärksamhet och kolinesterashämmare: Förhållandet mellan uppmärksamhet och acetylkolin har inte visats väl vid bedömningen av AChE-I. Effektstudier av donepezil, galantamin eller rivastigmin visar blygsamma effektstorlekar som sträcker sig från 1,8-4,1 poäng på 70-punktsskalan för Alzheimers sjukdomsbedömning - kognitiv sektion (ADAS-Cog). Dessa små effektstorlekar kan delvis vara en funktion av att använda detta utfallsmått, som döljer känsligheten för uppmärksamhet och minne med en global poäng. Riktade kognitiva domäner kan vara bättre svarsindikatorer. I en post-mortem analys av AD-patienter korrelerade regioner med låg kolinerg aktivitet till minne och uppmärksamhet.

Efter 12 veckors galantaminbehandling visade AD-patienter som nådde terapeutisk dos dessutom snabbare RT, bättre valreaktionstid och i minnet, igenkänning av ansikten. Vid funktionell avbildning verkar tidig respons på AChE-I också påverka regioner som förmedlar riktad uppmärksamhet.

Sammanfattningsvis, om uppmärksamhetsfunktionen är naturligt kopplad till nivån av kolinerg aktivitet, bör det användas som ett resultatmått på AChE-I-behandling vid AD för att förbättra behandlingskänsligheten.