Detección de una respuesta temprana al donepezilo con medidas de atención visual

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE-I) comprenden la principal clase de fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA). A pesar del uso generalizado, existe controversia sobre la utilidad de estos medicamentos. Las preocupaciones han sido tasas de respuesta modestas de los grupos tratados versus placebo, tamaños de efecto relativamente pequeños con respecto a la eficacia, los costos de los medicamentos y la relevancia clínica de los efectos. Un problema es que las medidas de eficacia utilizadas pueden no ser lo suficientemente sensibles para detectar un verdadero efecto del fármaco. Otro problema es que los cambios observados después de 4 a 6 meses de terapia confunden el efecto del fármaco y la progresión natural de la enfermedad. Por último, la heterogeneidad de los pacientes puede contribuir a la amplia gama de grados de respuesta, lo que reduce aún más los tamaños del efecto general. Los investigadores abordan tres cuestiones importantes para mejorar la utilidad clínica de la terapia colinérgica. En primer lugar, se necesitan medidas de resultado que sean sensibles a los efectos del tratamiento colinérgico. En segundo lugar, las medidas de resultado deben ser sensibles al efecto del fármaco al comienzo del tratamiento antes de que ocurra una disminución medible de la progresión de la enfermedad. En tercer lugar, se lograría un mejor tratamiento si se identificaran las características específicas del paciente o las medidas de desempeño, que contribuyeron o incluso predijeron quiénes probablemente se beneficiarán. La premisa de la propuesta actual es que las medidas de atención de orden superior, actualmente omitidas de las evaluaciones estándar del resultado del tratamiento, pueden proporcionar información sobre la eficacia temprana del tratamiento colinérgico. Los investigadores están realizando un estudio preliminar que respalda nuestras hipótesis al probar el valor de tales medidas de atención. La justificación para usar medidas atencionales es la siguiente: (1) Los déficits atencionales se reconocen como un cambio cognitivo crítico en las primeras fases de la EA; (2) La función atencional, en particular las tareas que ponen a prueba la capacidad atencional disponible, está mediada por el sistema colinérgico; y (3) la acetilcolina se agota en la EA. Sin embargo, el vínculo entre la atención y el agotamiento colinérgico en la EA no se ha explorado completamente, en particular con respecto a la respuesta al tratamiento colinérgico. Sorprendentemente, las medidas de atención no se han incluido en la evaluación de AChE-I en el tratamiento de la EA. Los investigadores proponen que el desempeño atencional podría servir como una medida de resultado altamente sensible y un marcador de respuesta.

Objetivos e hipótesis del estudio

1. Determinar que las medidas atencionales de orden superior son sensibles al efecto del cambio colinérgico temprano en el curso del tratamiento. Los investigadores predicen que el desempeño en las tareas de atención mejorará en los pacientes tratados con AChE-I en comparación con los controles con placebo después de 7 ± 1 semanas de tratamiento.

2. 2a. Examinar el efecto del tratamiento colinérgico sobre las medidas de atención en comparación con medidas globales o medidas de otros dominios cognitivos. Los investigadores predicen que el desempeño en tareas de atención es más sensible que las medidas globales tradicionales de desempeño.

2b. Examinar si el tratamiento colinérgico cambia las relaciones entre las medidas de atención y las medidas de otras funciones cognitivas. La predicción es que las relaciones entre la atención y las medidas del dominio cognitivo cambiarán con el tratamiento.

3. Determinar si el rendimiento a las 7±1 semanas puede predecir la respuesta a los 6 meses 3a. La respuesta del paciente a la AChE-I puede verse influida por variables demográficas o influir en el rendimiento en uno o más dominios cognitivos. El objetivo es determinar qué dominio cognitivo o característica demográfica predice mejor la respuesta al tratamiento a los seis meses. Se supone que la atención y la memoria (ambas mediadas por mecanismos colinérgicos) predecirán mejor la respuesta al tratamiento observada a los seis meses.

3b. Determinar si un cambio de atención observado en los pacientes al comienzo del tratamiento predice la respuesta al fármaco. Se supone que el cambio en la atención medido entre el inicio y las 7±1 semanas predecirá una mejoría general en aquellos pacientes que muestren una respuesta positiva al tratamiento a los seis meses.

El conocimiento obtenido de este proyecto facilitará e informará nuestras decisiones sobre pacientes individuales que se someten a tratamiento farmacológico. La aplicación de estos objetivos se puede aplicar al tratamiento actual con AChE-I, así como a otros tratamientos, como los que ahora involucran agentes colinérgicos y glutaminérgicos combinados.

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO Atención y enfermedad de Alzheimer (EA): la vulnerabilidad de las tareas de atención de orden superior en la EA ocurre en tareas como la atención selectiva y la orientación encubierta. Los déficits de atención están documentados en pacientes con EA prodrómica que luego desarrollan la enfermedad, lo que sugiere una posible sensibilidad de la atención al inicio de la enfermedad. Los mecanismos de atención están mediados por el control ejecutivo anterior (requerido en la búsqueda conjuntiva y el control inhibitorio) y por la desconexión posterior. Los déficits en la EA pueden explicarse por una disfunción regional frontal o posterior, o por una desconexión entre las redes de atención frontal y posterior que interrumpen el sistema de retroalimentación. Acetilcolina y atención: Un modulador primario de la atención es la acetilcolina (ACh). La disminución de ACh afecta la función de atención en animales y humanos, incluida la vigilancia en ratas, la orientación encubierta en primates y AD, y la atención compleja en pilotos de aviones humanos. La ACh funciona de manera relacionada con la dosis, con una mayor carga de tareas de mayor ruido de fondo que se correlaciona con una mayor liberación de ACh. Los antagonistas colinérgicos (p. ej., escopolamina) reducen el tiempo de reacción (RT) y aumentan los errores de omisión en la búsqueda visual, y aumentan los errores de omisión y comisión en la detección de señales. Las dosis más altas de escopolamina retrasan la RT en la orientación encubierta en primates que involucran regiones parietales inferiores.

AD, atención e inhibidores de colinesterasa: La relación entre atención y acetilcolina no ha sido bien demostrada en la evaluación de AChE-I. Los estudios de eficacia de donepezil, galantamina o rivastigmina muestran tamaños de efecto modestos que oscilan entre 1,8 y 4,1 puntos en la escala de 70 puntos de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer - Sección cognitiva (ADAS-Cog). Estos tamaños de efecto pequeños pueden ser parcialmente una función del uso de esta medida de resultado, que oscurece la sensibilidad a la atención y la memoria con una puntuación global. Los dominios cognitivos específicos pueden ser mejores indicadores de respuesta. En un análisis post-mortem de pacientes con AD, las regiones de baja actividad colinérgica se correlacionaron con la memoria y la atención.

Además, después de 12 semanas de tratamiento con galantamina, los pacientes con EA que alcanzaron la dosis terapéutica mostraron un RT más rápido, mejor tiempo de reacción de elección y en la memoria, reconocimiento de rostros. Además, en las imágenes funcionales, la respuesta temprana a la AChE-I parece afectar las regiones que median la atención dirigida.

En resumen, si la función atencional está intrínsecamente relacionada con el nivel de actividad colinérgica, debería usarse como medida de resultado del tratamiento con AChE-I en la EA para mejorar la sensibilidad del tratamiento.