マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK1 / 2）阻害剤セルメチニブ（AZD6244硫酸水素塩）は、神経線維腫症1型（NF1）変異消化管間質腫瘍（GIST）を有する人々における

• 適格基準：
• 年齢: 3 歳以上、BSA が 0.55 m^2 以上、無傷のカプセルを飲み込めること。

• 診断：NF1または生殖細胞系NF1変異の臨床診断を受けているか、NF1症候群のない患者では、CLIA認定検査室で検証されたGISTのNF1変異を示す必要があります。 NF1 症候群のない患者では、GIST での NF1 変異の確認が登録に必要です。

  • a）NF1患者の臨床診断のために、以下にリストされているNF1の診断基準の少なくとも2つを持っている必要があります

    • 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
    • 腋窩または鼠蹊部のそばかす
    • 神経線維腫または叢状神経線維腫
    • 視神経膠腫
    • 2つ以上のLisch結節
    • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
    • NF1の第一度近親者
• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された測定可能な GIST を持っていなければならず、PDGFRA または KIT 変異はありません。 GIST は、進行性または転移性疾患の基準を満たしていれば、新たに診断されても再発してもかまいません。 転移性疾患とは、単に多巣性原発腫瘍ではなく、消化管外の疾患を指します。 CLIA/CAP の外部検査機関によって以前に実施された場合を除き、検査は NCI の病理研究所によって実施されます。分析には、KIT の 4 つのエクソン (9、11、13、17) と PDGFRA の 3 つのエクソン (12、14、18) の評価が含まれます。

• 測定可能な疾患:

  • -患者は、RECIST v 1.1で定義されている測定可能なGISTを、以前に照射されていない少なくとも1つの病変として定義されている必要があります。これは、ベースラインで正確に測定できます 最長直径で10 mm以上（短軸が10 mm以上でなければならないリンパ節を除く）コンピューター断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) を使用しており、正確な繰り返し測定に適しています。
  • 進行性疾患: GIST は、過去 12 か月以内に RECIST v1.1 で定義されている進行を示しています。 腫瘍がこの基準を満たさず、NF1 と診断された患者は、NF1 自然史研究に登録することができます。
• パフォーマンスステータス：ECOG 2以下（16歳以上の患者は70％以上（またはECOG 2以下）のカルノフスキーパフォーマンスレベルを持っている必要があります）、および以下の子供16 歳以上の場合、ランスキーの成績が 70% 以上である必要があります

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 好中球の絶対数が1,000/mcL以上
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • 9.0 g/dL 以上のヘモグロビン (Hgb)
  • 総ビリルビン < 1.5(SqrRoot) 制度上の正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3.0 (SqrRoot) 正常の制度的上限

  • クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR > 60 mL/分/1.73 m^2 は、Cockcroft-Gault 式または以下に示す年齢に基づく正常な血清クレアチニンの分析のいずれかによって計算されます。

    • 年齢（歳）：5歳以下。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.8
    • 年齢 (歳): 5 歳以下または 10 歳以下。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.0
    • 年齢 (歳): 10 歳または 15 歳以下。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.2
    • 年齢 (歳): >15;最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.5

• 前治療：腫瘍が転移性、切除不能、進行性である場合、または実質的なリスクまたは罹患率なしに完全な腫瘍切除が実行可能であると見なされない場合、患者は適格となります。

  • NF1 および GIST の患者には標準的な効果的な化学療法がないため、患者は GIST に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。 以前に GIST 向けの手術を受けたことがある患者は、測定可能な疾患がある場合に登録できます。
  • セルメチニブは実質的な骨髄抑制を引き起こすとは予想されないため、GIST または NF1 に関連する他の腫瘍症状に対する以前の骨髄抑制レジメンの数に制限はありません。
  • ティピファルニブ、ピルフェニドン、ペグイントロン、ソラフェニブ、イマチニブ、その他の標的療法など、以前に治験薬または生物学的療法を受けた患者は、登録の資格があります。 PNに向けられた医学療法を受けてから少なくとも4週間が経過している必要があり、以前にGISTに向けられた治療を受けた患者は、RECISTによって定義された進行を示すか、以前の治療に耐えられない必要があります。 -この研究に参加する前に、すべての以前の治療の効果がグレード1以下であった患者。
  • -細胞傷害性化学療法の最後の投与は、登録の少なくとも28日前に受けられている必要があります。生物学的療法、免疫調節剤、ワクチン、分化剤の最後の投与は、登録の少なくとも7日前に癌を治療するために使用され、モノクローナルの最後の投与登録の少なくとも30日前の抗体、および少なくとも30日前の治験薬の最後の投与

入学へ。

• -血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、登録前の7日以内に投与されていてはなりません。
• -患者が以前の放射線療法を受けてから、登録前に少なくとも6週間が経過している必要があります。

• 良好な創傷治癒の証拠があり、手術から少なくとも 4 週間が経過している必要があります。

  • セルメチニブが推奨治療用量で発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびセルメチニブの投与中止後 4 週間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 . 出産の可能性のある女性は、入国前に妊娠検査で陰性でなければなりません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合、患者は担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 セルメチニブに注意してください

製造業者は、精子のライフサイクルのため、男性患者には最後の投与後 16 週間は適切な避妊を行うことを推奨しています。

• すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。
• 過度の日光への露出を避け、日光への露出が予想される場合は適切な日焼け止めを使用する意欲。
• グレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば これらはセルメチニブの代謝に影響を与える可能性があるため、研究中にグレープフルーツジュースまたはマーマレード）を摂取しないでください。
• 必須ではありませんが、参加者は、プロトコル 10-C-0086 小児固形腫瘍の包括的オミクス分析および関連する生物学的研究のためのリポジトリの確立にも参加するよう求められます。 NF1の患者は、共同登録するよう求められます

NF1 自然史研究および 08-C-0079: 神経線維腫症タイプ 1 の小児、青年、および成人の自然史研究および縦断的評価について。

除外基準:

• 化学療法または放射線療法を必要とする別の悪性腫瘍または良性腫瘍の証拠がある患者は除外されます。ただし、治療を必要とする叢状神経線維腫の患者は、セルメチニブが叢状神経線維腫の活性を記録しているため、適格となります。
• 他の適格基準を満たさないNF1およびGISTと診断された患者は、NF1自然史研究に登録することができ、この研究で追跡されます。 進行の証拠に基づいて GIST の治療が必要な場合は、研究に登録することができます。
• -他の治験薬を受けている患者。
• セルメチニブまたは別の特定のMEK阻害剤による以前の治療は許可されていません。
• -セルメチニブまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -以前のMEK、RAS、またはRAF阻害剤の使用。
• DLT評価期間中の外科的介入はアドヒアランスの分析に影響を与える可能性があるため、最初の3サイクル（3か月）以内に外科的介入の必要性が予想される患者および/または被験者を評価不能にする。
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。

• 次の心臓病の患者は除外されます。

  • コントロールされていない高血圧 (成人: 医学的サポート/管理にもかかわらず、血圧 [BP] が 150/95 以上. 18 歳以下の参加者は、血圧が年齢、身長、性別の 95 パーセンタイル以下である必要があります。 成人の既存の高血圧は、登録時に（薬理学的または非薬理学的方法で）管理する必要があります。）
  • -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
  • 制御不能な狭心症 - 医療サポート/管理にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレード II-IV
  • 心不全NYHAクラスII以上
  • -以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症：既知の肥大型心筋症
  • -既知の不整脈性右心室心筋症
  • -ベースラインの左室駆出率（LVEF）が55％以下
  • -左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査でLVEFが50％未満、またはMulti-Gated Acquisition Scan [MUGA]で同等） 完全に回復した場合でも。
  • 重度の心臓弁膜症
  • 安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動

• 以下の眼科的状態：

  • -網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
  • -眼圧（IOP）が21 mmHgを超えるか、制御されていない緑内障（IOPに関係なく）。
  • 視神経膠腫、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、
  • 長期にわたる視神経経路神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見は、研究の目的のために重大な異常とは見なされません
  • 眼科検査（眼科医が実施）で他の重大な異常がある被験者は、潜在的な適格性について研究委員長と話し合う必要があります。
• カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない。
• -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸（GI）疾患（炎症性腸疾患など）、または試験薬の吸収を大幅に変更する可能性のある重大な腸切除の患者
• CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、3A4/5 および UGT 1A1 および 1A3、P 糖タンパク質、または BCRP の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている患者は不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
• セルメチニブカプセルにはビタミンEが含まれているため、ビタミンEの補給は許可されていません
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 妊娠中の女性は、推奨される治療用量での発育中のヒト胎児に対するセルメチニブの影響が不明であるため、この研究から除外されています。 母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がセルメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者は、セルメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。
• 進行中の放射線療法、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または腫瘍に対する生物学的療法。 セルメチニブは叢状神経線維腫の活性を記録しているため、治療を必要とする叢状神経線維腫の患者は適格です。
• -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。