Mitogén aktivált protein kináz kináz (MEK1/2) gátló szelumetinib (AZD6244 hidrogén-szulfát) 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) szenvedő betegeknél mutáns gyomor-bélrendszeri stromadaganatban (GIST)

• JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:
• Életkor: 3 évesnél nagyobb vagy egyenlő, BSA-értéke 0,55 m2-nél nagyobb vagy egyenlő, és képes lenyelni az ép kapszulákat.

• Diagnózis: rendelkeznie kell NF1 vagy csíravonal NF1 mutáció klinikai diagnózisával, vagy az NF1-szindrómás betegeknél NF1 mutációt kell kimutatnia a GIST-ben, amelyet CLIA tanúsított laboratóriumban igazoltak. Az NF1-szindrómában nem szenvedő betegeknél a felvételhez az NF1-mutáció megerősítése szükséges a GIST-ben.

  • a) Az NF1 klinikai diagnózisához a betegeknek legalább kettővel rendelkezniük kell az NF1 alább felsorolt ​​diagnosztikai kritériumai közül

    • Hat vagy több cafe-au-lait makula (nagyobb vagy egyenlő 0,5 cm-es prepubertás alanyoknál, vagy nagyobb vagy egyenlő 1,5 cm-nél posztpubertás alanyoknál)
    • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
    • Neurofibroma vagy plexiform neurofibroma
    • Optikai glioma
    • Két vagy több Lisch-csomó
    • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
    • Elsőfokú rokon NF1-gyel
• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, mérhető GIST-vel kell rendelkezniük PDGFRA vagy KIT mutációk nélkül. A GIST lehet újonnan diagnosztizált vagy visszatérő, feltéve, hogy megfelel a progresszív vagy metasztatikus betegség kritériumainak. A metasztatikus betegség a gyomor-bél traktuson kívüli betegségre utal, nem egyszerűen multifokális primer daganatra. A Laboratory of Pathology, NCI által végzett vizsgálat, kivéve, ha azt korábban külső CLIA/CAP laboratórium végezte; az elemzés magában foglalja a KIT 4 exonjának (9, 11, 13, 17) és a PDGFRA 3 exonjának (12, 14, 18) értékelését.

• Mérhető betegség:

  • A betegeknek mérhető GIST-tel kell rendelkezniük a RECIST v 1.1 szerint legalább egy korábban besugárzatlan lézióként, amely az alapvonalon pontosan mérhető 10 mm-nél nagyobb vagy egyenlő a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye nagyobb, mint vagy 15 mm-nek megfelelő) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), és amely alkalmas ismételt pontos mérésekre.
  • Progresszív betegség: A GIST a RECIST v1.1 által meghatározott progressziót mutatott az elmúlt 12 hónapban. Azok a betegek, akiknek daganatai nem felelnek meg ennek a kritériumnak, és NF1-es diagnózist kaptak, beiratkozhatnak az NF1 Natural History vizsgálatba.
• Teljesítményállapot: ECOG kisebb vagy egyenlő, mint 2 (a 16 évesnél idősebb betegek Karnofsky-teljesítményszintje legalább 70% (vagy ECOG kevesebb, mint 2), a gyermekek pedig kevesebb, mint 2 vagy 16 évesnek legalább 70%-os Lansky-teljesítménynek kell lennie

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám 1000/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • hemoglobin (Hgb) 9,0 g/dl vagy annál nagyobb
  • összbilirubin < 1,5(SqrRoot) a normál felső határa
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) a normál intézményi felső határa

  • kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR > 60 ml/perc/1,73 m^2 a Cockcroft-Gault képlet vagy a normál szérum kreatinin elemzése alapján, az alábbiakban leírt életkor alapján:

    • Életkor (év): 5 vagy annál kevesebb; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): 0,8
    • Életkor (év): 5 vagy kevesebb vagy 10 év; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): 1,0
    • Életkor (év): 10 év vagy kevesebb, mint 15 év; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): 1.2
    • Életkor (év): >15; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): 1,5

• Előzetes terápia: A betegek akkor válnak alkalmassá, ha a daganat áttétes, nem reszekálható, progresszív, vagy ha a tumor teljes reszekciója nem tekinthető megvalósíthatónak jelentős kockázat vagy morbiditás nélkül.

  • Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és GIST-ben szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen a GIST-re irányuló orvosi kezelésben részesültek volna. Azok a betegek, akiknek korábban GIST-irányított műtétje volt, beiratkozhatnak, feltéve, hogy mérhető betegségük van.
  • Mivel a szelumetinib várhatóan nem okoz jelentős mieloszuppressziót, nincs korlátozva a korábbi mieloszuppresszív kezelések száma a GIST vagy az NF1-hez kapcsolódó egyéb daganatos megnyilvánulások miatt.
  • Azok a betegek jelentkezhetnek, akik korábban már részesültek vizsgálati szerekkel vagy biológiai terápiával, mint például tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib vagy más célzott terápia. Legalább 4 hétnek el kell telnie a PN-re irányuló orvosi kezelés óta, és a korábban GIST-irányított terápiában részesült betegeknek vagy a RECIST által meghatározott progressziót kell mutatniuk, vagy nem tolerálják korábbi kezelésüket. Azok a betegek, akik az összes korábbi terápia 1-es vagy annál kisebb hatását kapták, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolódtak.
  • A citotoxikus kemoterápia utolsó adagját legalább 28 nappal a beiratkozás előtt megkapták, az utolsó adag biológiai terápiát, immunmoduláló szereket, vakcinákat, differenciáló szereket, rák kezelésére alkalmazták legalább 7 nappal a felvétel előtt, az utolsó adag monoklonális gyógyszert antitest legalább 30 nappal a felvétel előtt, és az utolsó adag bármely vizsgálati szerből legalább 30 nappal

a beiratkozáshoz.

• A thrombocyta- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni a felvételt megelőző 7 napon belül.
• Legalább 6 hétnek el kell telnie a felvétel előtt, mióta a beteg bármilyen korábbi sugárkezelésben részesült.

• Legalább 4 hétnek el kell telnie minden műtét óta, és a seb jól gyógyul.

  • A szelumetinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása a javasolt terápiás dózis mellett nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a szelumetinib adagolásának abbahagyása után 4 hétig. . Fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazás előtt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát. Felhívjuk figyelmét, hogy a szelumetinib

A gyártó azt javasolja, hogy a spermiumok életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni a férfi betegek számára az utolsó adag után 16 hétig.

• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia.
• Hajlandóság elkerülni a túlzott napozást, és megfelelő fényvédő védőeszközt használni, ha napsugárzás várható.
• Hajlandóság elkerülni a grapefruit és a sevillai narancs (valamint más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grapefruitlé vagy lekvár) a vizsgálat során, mivel ezek befolyásolhatják a szelumetinib metabolizmusát.
• Bár nem kötelező, a résztvevőket felkérjük, hogy vegyenek részt a 10-C-0086 számú jegyzőkönyvben: A gyermekkori szilárd daganatok átfogó omikaelemzése és a kapcsolódó biológiai tanulmányok tárának létrehozása. Az NF1-ben szenvedő betegeket felkérik, hogy regisztráljanak együtt

az NF1 Természettudományi Tanulmányról és a 08-C-0079: Természettudományi tanulmány és 1. típusú neurofibromatózisban szenvedő gyermekek, serdülők és felnőttek longitudinális értékelése.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A kemoterápiát vagy sugárkezelést igénylő egyéb rosszindulatú daganatos vagy jóindulatú daganatos betegeket kizárják; azonban a kezelést igénylő plexiform neurofibromában szenvedő betegek alkalmasak lesznek, mivel a szelumetinib dokumentált aktivitást mutat plexiform neurofibromákban.
• Azok a betegek, akiknél NF1 és GIST diagnosztizáltak, és nem felelnek meg más jogosultsági feltételeknek, beiratkozhatnak az NF1 Natural History Study-ba, és ebben a vizsgálatban követik őket. Ha a progresszió bizonyítéka alapján GIST terápiára van szükségük, akkor beiratkozhatnak a vizsgálatra.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• A szelumetinibbel vagy más specifikus MEK-gátlóval végzett előzetes kezelés nem megengedett.
• A szelumetinibhez vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Korábbi MEK, RAS vagy RAF inhibitor használat.
• Azok a betegek, akik előre látják a műtéti beavatkozás szükségességét az első három ciklusban (3 hónap), mivel a DLT értékelés időszakában végzett sebészeti beavatkozás befolyásolhatja az adherencia elemzését és/vagy értékelhetetlenné teheti az alanyt.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.

• A következő szívbetegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (Felnőttek: vérnyomás [BP] 150/95 vagy annál nagyobb az orvosi támogatás/kezelés ellenére. A 18 éves vagy annál fiatalabb résztvevők vérnyomásának koruk, magasságuk és nemük szerint 95 százalékos vagy annál kisebbnek kell lennie. Felnőtteknél a már meglévő magas vérnyomást a beiratkozáskor ellenőrizni kell (akár gyógyszeres, akár nem gyógyszeres módszerekkel).
  • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Kontrollálatlan angina – A Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi támogatás/kezelés ellenére
  • Szívelégtelenség NYHA II vagy magasabb osztályú
  • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: Ismert hipertrófiás kardiomiopátia
  • Ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia
  • A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 55% vagy annál kisebb
  • A bal kamrai szisztolés funkció korábbi mérsékelt vagy súlyos károsodása (LVEF kevesebb, mint 50% echokardiográfián vagy azzal egyenértékű Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA] vizsgálaton), még akkor is, ha a teljes gyógyulás megtörtént.
  • Súlyos szívbillentyű-betegség
  • Pitvarfibrilláció 100 bpm-nél nagyobb kamrai frekvenciával az EKG-n nyugalmi állapotban

• A következő szemészeti állapotok:

  • Jelenlegi vagy múltbeli retina pigment epithelialis leválás (RPED)/centrális serous retinopathia (CSR) vagy retina véna elzáródás
  • 21 Hgmm-nél nagyobb intraokuláris nyomás (IOP) vagy kontrollálatlan glaukóma (a szemnyomástól függetlenül).
  • Látóglióma, rosszindulatú glióma, rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat,
  • A hosszan fennálló látóideg-glioma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy hosszan tartó orbitotemporális PN (például látásvesztés, strabismus) miatti másodlagos szemészeti leletek NEM tekinthetők jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából.
  • A szemészeti vizsgálat során (szemorvos által végzett) bármilyen más jelentős eltérést észlelő alanyokat meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel a lehetséges alkalmasság érdekében.
• A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni.
• Refrakter hányingerben és hányásban, krónikus gyomor-bélrendszeri (GI) betegségekben (pl. gyulladásos bélbetegségben) vagy jelentős bélreszekcióban szenvedő betegek, amelyek jelentősen megváltoztathatják a vizsgálati szer felszívódását
• A CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 és UGT 1A1 és 1A3, P-glikoprotein vagy BCRP erős inhibitorai vagy indukálói olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek nem jogosultak. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Az E-vitamin kiegészítése nem megengedett, mivel a szelumetinib kapszulák E-vitamint tartalmaznak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a szelumetinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát szelumetinibbel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a szelumetinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Folyamatos sugárterápia, kemoterápia, hormonterápia, immunterápia vagy a daganatra irányuló biológiai terápia. A kezelésre szoruló plexiform neurofibromában szenvedő betegek alkalmasak lesznek, mivel a szelumetinib dokumentált aktivitást mutat a plexiform neurofibromákban.
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.