Inhibitor kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK1/2) selumetynib (AZD6244 wodorosiarczan) u osób z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1) zmutowanymi guzami podścieliska przewodu pokarmowego (GIST)

• KRYTERIA KWALIFIKACJI:
• Wiek: co najmniej 3 lata, BSA co najmniej 0,55 m^2 i zdolność do połykania nienaruszonych kapsułek.

• Diagnoza: musi mieć kliniczną diagnozę NF1 lub mutację linii zarodkowej NF1, lub u pacjentów bez zespołu NF1 wykazać mutację NF1 w GIST zweryfikowaną w laboratorium certyfikowanym przez CLIA. U pacjentów bez zespołu NF1 do włączenia wymagane jest potwierdzenie mutacji NF1 w GIST.

  • a) W celu klinicznego rozpoznania NF1 pacjenci muszą spełniać co najmniej dwa z poniższych kryteriów diagnostycznych NF1

    • Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
    • Piegi w pachach lub pachwinach
    • Nerwiakowłókniak lub nerwiakowłókniak splotowaty
    • glejaka nerwu wzrokowego
    • Dwa lub więcej guzków Lischa
    • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
    • Krewny pierwszego stopnia z NF1
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie mierzalny GIST bez mutacji PDGFRA lub KIT. GIST może być nowo zdiagnozowany lub nawracający, pod warunkiem, że spełnia kryteria choroby postępującej lub przerzutowej. Choroba przerzutowa odnosi się do choroby poza przewodem pokarmowym, a nie tylko do wieloogniskowego guza pierwotnego. Badania przeprowadzone przez Laboratorium Patologii, NCI, chyba że zostały wcześniej przeprowadzone przez zewnętrzne laboratorium CLIA/CAP; analiza obejmie ocenę 4 eksonów KIT ​​(9, 11, 13, 17) i 3 eksonów PDGFRA (12, 14, 18).

• Mierzalna choroba:

  • Pacjenci muszą mieć mierzalny GIST, zgodnie z definicją RECIST v 1.1, jako co najmniej jedną zmianę, która nie była wcześniej napromieniana, którą można dokładnie zmierzyć na linii podstawowej o długości większej lub równej 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś większą niż lub równa 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.
  • Postępująca choroba: GIST wykazał progresję zgodną z definicją RECIST v1.1 w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci, których guzy nie spełniają tego kryterium i mają rozpoznanie NF1, mogą zostać włączeni do badania historii naturalnej NF1.
• Stan sprawności: ECOG mniejszy lub równy 2 (pacjenci w wieku co najmniej 16 lat muszą mieć poziom sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 70% (lub ECOG mniejszy lub równy 2), a dzieci w wieku poniżej lub równy 16 lat musi mieć wydajność Lansky większą lub równą 70%

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • hemoglobina (Hgb) większa lub równa 9,0 g/dl
  • bilirubina całkowita < 1,5 (SqrRoot) instytucjonalna górna granica normy
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) instytucjonalna górna granica normy

  • klirens kreatyniny lub radioizotop GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub analizy normalnego poziomu kreatyniny w surowicy na podstawie wieku opisanego poniżej:

    • Wiek (lata): mniejszy lub równy 5; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,8
    • Wiek (lata): 5 lub mniej lub równo 10; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,0
    • Wiek (lata): 10 lub mniej niż lub równo 15; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2
    • Wiek (lata): >15; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5

• Wcześniejsza terapia: Pacjenci będą kwalifikowani, jeśli guz jest przerzutowy, nieoperacyjny, postępujący lub jeśli uważa się, że całkowita resekcja guza nie jest możliwa bez znacznego ryzyka lub chorobowości.

  • Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i GIST, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez uprzedniej terapii medycznej ukierunkowanej na ich GIST. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej operację ukierunkowaną na GIST, mogą się zapisać, pod warunkiem, że mają mierzalną chorobę.
  • Ponieważ nie oczekuje się, aby selumetynib powodował znaczną mielosupresję, nie będzie ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia mielosupresyjnego w przypadku GIST lub innych objawów nowotworowych związanych z NF1.
  • Do rejestracji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leki badane lub terapię biologiczną, taką jak tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatynib lub inne terapie celowane. Od rozpoczęcia terapii medycznej ukierunkowanej na PN muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie, a pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na GIST, muszą wykazywać progresję zgodną z definicją RECIST lub nie być w stanie tolerować poprzedniej terapii. Pacjenci, u których przed włączeniem do tego badania efekty całej wcześniejszej terapii były mniejsze lub równe 1.
  • Ostatnia dawka chemioterapii cytotoksycznej musi być otrzymana co najmniej 28 dni przed włączeniem, ostatnia dawka terapii biologicznej, środków immunomodulujących, szczepionek, czynników różnicujących, stosowanych w leczeniu nowotworu co najmniej 7 dni przed włączeniem, ostatnia dawka monoklonalnego przeciwciał co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania, a ostatnią dawkę jakiegokolwiek badanego czynnika co najmniej 30 dni przed

do rejestracji.

• Czynników wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie wolno podawać w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed włączeniem, odkąd pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię.

• Od jakichkolwiek operacji musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z oznakami dobrego gojenia się rany.

  • Wpływ selumetynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania selumetynibu . Kobiety w wieku rozrodczym przed wjazdem muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Należy pamiętać, że selumetynib

Producent zaleca stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ze względu na cykl życiowy plemników.

• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę.
• Gotowość do unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
• Chęć unikania spożywania grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (a także innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) podczas badania, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.
• Chociaż nie jest to wymagane, uczestnicy zostaną również poproszeni o udział w protokole 10-C-0086 Kompleksowa analiza omiczna guzów litych u dzieci i utworzenie repozytorium powiązanych badań biologicznych. Pacjenci z NF1 zostaną poproszeni o wspólną rejestrację

w sprawie badania historii naturalnej NF1 i 08-C-0079: Badanie historii naturalnej i ocena podłużna dzieci, młodzieży i dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu 1.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci z objawami innego nowotworu złośliwego lub łagodnego nowotworu wymagający chemioterapii lub radioterapii są wykluczeni; jednak ci pacjenci z nerwiakowłókniakiem splotowatym wymagającym leczenia będą kwalifikować się, ponieważ selumetynib ma udokumentowaną aktywność w nerwiakowłókniakach splotowatych.
• Pacjenci z rozpoznaniem NF1 i GIST, którzy nie spełniają innych kryteriów kwalifikacji, mogą zostać włączeni do badania historii naturalnej NF1 i będą obserwowani w tym badaniu. Jeśli wymagają leczenia GIST w oparciu o dowody progresji, mogą następnie zapisać się na badanie.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Wcześniejsza terapia selumetynibem lub innym swoistym inhibitorem MEK jest niedozwolona.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Wcześniejsze stosowanie inhibitora MEK, RAS lub RAF.
• Pacjenci, którzy przewidują potrzebę interwencji chirurgicznej w ciągu pierwszych trzech cykli (3 miesiące), ponieważ interwencja chirurgiczna w okresie oceny DLT może wpłynąć na analizę adherence i/lub uczynić pacjenta nieocenionym.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.

• Wykluczeni są pacjenci z następującymi chorobami serca:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (dorośli: ciśnienie krwi [BP] większe lub równe 150/95 pomimo wsparcia/leczenia medycznego. Uczestnicy w wieku 18 lat i młodsi powinni mieć ciśnienie krwi mniejsze lub równe 95 percentylowi dla wieku, wzrostu i płci. Istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze u dorosłych powinno być kontrolowane (metodami farmakologicznymi lub niefarmakologicznymi) w momencie włączenia do badania).
  • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Niekontrolowana dławica piersiowa - stopień II-IV Canadian Cardiovascular Society pomimo wsparcia medycznego / leczenia
  • Niewydolność serca II lub wyższa klasa NYHA
  • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: Znana kardiomiopatia przerostowa
  • Znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory
  • Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza lub równa 55%
  • Uprzednie umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF poniżej 50% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), nawet jeśli nastąpiło całkowite wyzdrowienie.
  • Ciężka wada zastawkowa serca
  • Migotanie przedsionków z częstością komór większą niż 100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG

• Stany okulistyczne w następujący sposób:

  • Obecna lub przebyta historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki
  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) większe niż 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP).
  • Dowody na glejaka nerwu wzrokowego, glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych,
  • Objawy okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwała PN oczodołu i skroni (taka jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów badania
  • Pacjenci z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym (wykonanym przez okulistę) powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu potencjalnego zakwalifikowania.
• Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać.
• Pacjenci z opornymi na leczenie nudnościami i wymiotami, przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego (np. nieswoistym zapaleniem jelit) lub znaczną resekcją jelita, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego środka
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 i UGT 1A1 i 1A3, P-glikoproteina lub BCRP nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niedozwolona jest suplementacja witaminą E, ponieważ kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ selumetynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona selumetynibem.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z selumetynibem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna ukierunkowana na guz. Pacjenci z nerwiakowłókniakiem splotowatym wymagającym leczenia będą się kwalifikować, ponieważ selumetynib ma udokumentowaną aktywność w nerwiakowłókniakach splotowatych.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.