신경섬유종증 1형(NF1) 돌연변이 위장관 기질 종양(GIST) 환자의 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(MEK1/2) 억제제 셀루메티닙(AZD6244 황산수소)

• 자격 기준:
• 연령: 3세 이상, BSA가 0.55m^2 이상이며 온전한 캡슐을 삼킬 수 있습니다.

• 진단: NF1 또는 생식계열 NF1 돌연변이에 대한 임상 진단이 있거나 NF1 증후군이 없는 환자의 경우 CLIA 인증 실험실에서 검증된 GIST에서 NF1 돌연변이를 입증해야 합니다. NF1 증후군이 없는 환자의 경우 등록을 위해 GIST에서 NF1 돌연변이 확인이 필요합니다.

  • a) NF1의 임상 진단을 위해 환자는 아래에 나열된 NF1에 대한 진단 기준 중 적어도 두 가지를 갖추어야 합니다.

    • 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 대상자에서 0.5cm 이상 또는 사춘기 후 대상자에서 1.5cm 이상)
    • 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
    • 신경 섬유종 또는 망상 신경 섬유종
    • 시신경교종
    • 두 개 이상의 Lisch 결절
    • 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)
    • NF1의 1촌
• PDGFRA 또는 KIT 돌연변이 없이 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 측정 가능한 GIST가 있어야 합니다. GIST는 진행성 또는 전이성 질환의 기준을 충족하는 경우 새로 진단되거나 재발할 수 있습니다. 전이성 질환은 단순히 다발성 원발성 종양이 아닌 위장관 외부의 질환을 의미합니다. 이전에 CLIA/CAP 외부 실험실에서 수행하지 않은 경우 NCI의 병리학 실험실에서 수행한 테스트 분석은 KIT의 4개 엑손(9, 11, 13, 17) 및 PDGFRA의 3개 엑손(12, 14, 18)의 평가를 포함할 것이다.

• 측정 가능한 질병:

  • 환자는 RECIST v 1.1에 정의된 측정 가능한 GIST를 이전에 조사되지 않은 최소 하나의 병변으로 기준선에서 가장 긴 직경으로 10mm 이상 정확하게 측정할 수 있어야 합니다(단축이 10mm 이상이어야 하는 림프절 제외). CT(컴퓨터 단층 촬영) 또는 MRI(자기 공명 영상)로 15mm와 동일하며 정확한 반복 측정에 적합합니다.
  • 진행성 질환: GIST는 지난 12개월 이내에 RECIST v1.1에 정의된 진행성을 입증했습니다. 종양이 이 기준을 충족하지 않고 NF1 진단을 받은 환자는 NF1 자연사 연구에 등록할 수 있습니다.
• 수행 상태: ECOG 2 이하(16세 이상의 환자는 Karnofsky 수행 수준이 70% 이상(또는 ECOG 2 이하)이어야 하며, 어린이는 16세 이상은 Lansky 성능이 70% 이상이어야 합니다.

• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 1,000/mcL 이상의 절대 호중구 수
  • 100,000/mcL 이상의 혈소판
  • 헤모글로빈(Hgb) 9.0g/dL 이상
  • 총 빌리루빈 < 1.5(SqrRoot) 기관 정상 상한
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3.0 (SqrRoot) 제도적 정상 상한

  • 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR > 60 mL/min/1.73 Cockcroft-Gault 공식에 의한 m^2 또는 아래에 설명된 연령에 따른 정상 혈청 크레아티닌 분석:

    • 연령(세): 5세 이하 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.8
    • 연령(세): 5세 이하 또는 10세 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.0
    • 연령(세): 10세 이하 15세 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.2
    • 연령(세): >15; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.5

• 이전 치료: 종양이 전이성, 절제 불가능, 진행성이거나 완전한 종양 절제가 상당한 위험이나 이환율 없이 실행 가능하다고 간주되지 않는 경우 환자는 자격이 있습니다.

  • NF1 및 GIST 환자에 대한 효과적인 표준 화학요법이 없기 때문에 환자는 GIST에 대한 사전 약물 치료 없이 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다. 이전에 GIST 지시 수술을 받은 환자는 측정 가능한 질병이 있는 경우 등록할 수 있습니다.
  • 셀루메티닙이 실질적인 골수 억제를 유발할 것으로 예상되지 않기 때문에 GIST 또는 NF1과 관련된 다른 종양 증상에 대한 이전 골수억제 요법의 수에는 제한이 없습니다.
  • 이전에 tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib, imatinib 또는 기타 표적 요법과 같은 생물학적 제제 또는 생물학적 요법을 받은 적이 있는 환자는 등록할 수 있습니다. PN에 대한 약물 치료를 받은 후 최소 4주가 경과해야 하며 이전 GIST 치료를 받은 환자는 RECIST에서 정의한 진행을 나타내거나 이전 치료를 견딜 수 없어야 합니다. 본 연구에 참여하기 전에 모든 선행 요법의 효과를 1등급 이하로 받은 환자.
  • 세포독성 화학요법 마지막 용량은 등록 최소 28일 전에 받았어야 하며, 등록 최소 7일 전에 암 치료에 사용된 생물학적 요법, 면역조절제, 백신, 분화제의 마지막 용량, 마지막 용량의 단일클론항체 등록 최소 30일 전에 항체, 그리고 임상시험용 제제의 마지막 용량은 등록 최소 30일 전에

등록에.

• 혈소판 또는 백혈구 수 또는 기능을 지원하는 성장 인자는 등록 전 7일 이내에 투여되지 않아야 합니다.
• 환자가 이전에 방사선 요법을 받은 후 등록하기 전에 최소 6주가 경과해야 합니다.

• 상처 치유가 양호하다는 증거와 함께 수술 후 최소 4주가 경과해야 합니다.

  • 셀루메티닙이 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 셀루메티닙 투여 중단 후 4주 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. . 가임 여성은 입장 전 임신 테스트 결과 음성 판정을 받아야 합니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 환자는 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 셀루메티닙은

제조업체는 남성 환자의 경우 정자의 수명 주기로 인해 마지막 투여 후 16주 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다고 권장합니다.

• 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 보호자는 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• 과도한 태양 노출을 피하고 태양 노출이 예상되는 경우 적절한 자외선 차단제를 사용하려는 의지.
• 자몽 및 세비야 오렌지(또한 이러한 과일을 함유한 다른 제품, 예: 자몽 주스 또는 마멀레이드)가 셀루메티닙 대사에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다.
• 요구 사항은 아니지만 참가자는 프로토콜 10-C-0086 소아 고형 종양의 포괄적인 오믹스 분석 및 관련 생물학적 연구를 위한 저장소 구축에도 참여하도록 요청받습니다. NF1 환자는 공동등록을 요청받게 됩니다.

NF1 자연사 연구 및 08-C-0079: 신경섬유종증 유형 1을 가진 아동, 청소년 및 성인의 자연사 연구 및 종단 평가.

제외 기준:

• 화학 요법 또는 방사선 요법이 필요한 다른 악성 또는 양성 종양의 증거가 있는 환자는 제외됩니다. 그러나 치료가 필요한 얼기형 신경섬유종 환자는 셀루메티닙이 얼기형 신경섬유종에서 활동을 기록했기 때문에 적격입니다.
• 다른 자격 기준을 충족하지 않는 NF1 및 GIST 진단을 받은 환자는 NF1 자연사 연구에 등록할 수 있으며 이 연구에서 추적될 것입니다. 진행 증거에 따라 GIST 치료가 필요한 경우 연구에 등록할 수 있습니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
• 셀루메티닙 또는 다른 특정 MEK 억제제를 사용한 선행 요법은 허용되지 않습니다.
• 셀루메티닙 또는 연구에 사용된 다른 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 이전 MEK, RAS 또는 RAF 억제제 사용.
• DLT 평가 기간 동안 외과적 개입이 순응도 분석에 영향을 미치거나 대상을 평가할 수 없게 만들 수 있으므로 처음 3주기(3개월) 내에 외과적 개입이 필요하다고 예상하는 환자.
• 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.

• 다음 심장 질환이 있는 환자는 제외됩니다.

  • 조절되지 않는 고혈압(성인: 의료 지원/관리에도 불구하고 혈압[BP]이 150/95 이상입니다. 18세 이하의 참가자는 연령, 키 및 성별에 대해 혈압이 95번째 백분위수 이하여야 합니다. 성인의 기존 고혈압은 등록 시점에 (약리학적 또는 비약리학적 방법으로) 조절되어야 합니다.)
  • 치료 시작 전 6개월 이내의 급성관상동맥증후군
  • 조절되지 않는 협심증 - 의료 지원/관리에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II-IV
  • 심부전 NYHA Class II 이상
  • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전 또는 현재의 심근병증: 알려진 비대성 심근병증
  • 알려진 부정맥 유발성 우심실 심근병증
  • 기준선 좌심실 박출률(LVEF)이 55% 이하
  • 완전히 회복된 경우에도 좌심실 수축기 기능의 이전 중등도 또는 중증 손상(심초음파 검사에서 LVEF가 50% 미만 또는 MUGA(Multi-Gated Acquisition Scan)에서 이에 상응하는 수치).
  • 심한 판막 심장 질환
  • 안정시 ECG에서 100bpm 이상의 심실 박동을 갖는 심방세동

• 다음과 같은 안과적 상태:

  • 망막색소상피박리(RPED)/중심장액망막병증(CSR) 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거력
  • 안내압(IOP)이 21mmHg보다 높거나 조절되지 않는 녹내장(IOP와 무관).
  • 시신경교종, 악성 신경교종, 악성 말초신경초종양,
  • 장기간 지속된 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기간 지속된 안와 측두엽 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과학적 소견은 연구 목적에 대해 중요한 이상으로 간주되지 않습니다.
  • 안과 검사(안과 의사에 의해 수행됨)에서 다른 중대한 이상이 있는 피험자는 잠재적 자격에 대해 연구 의장과 논의해야 합니다.
• 캡슐은 부수거나 깨질 수 없기 때문에 캡슐을 삼킬 수 없습니다.
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장관(GI) 질환(예: 염증성 장 질환) 또는 연구 제제의 흡수를 크게 변경할 수 있는 중대한 장 절제술이 있는 환자
• CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 및 UGT 1A1 및 1A3, P-당단백질 또는 BCRP의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 부적격입니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 초본 제품.
• 셀루메티닙 캡슐에는 비타민 E가 포함되어 있으므로 비타민 E 보충은 허용되지 않습니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 셀루메티닙이 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향이 알려지지 않았기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모의 치료에 이차적인 영아의 이상반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 셀루메티닙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 셀루메티닙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자를 대상으로 적절한 연구가 수행될 것입니다.
• 진행중인 방사선 요법, 화학 요법, 호르몬 요법, 면역 요법 또는 종양에 대한 생물학적 요법. 셀루메티닙이 얼기형 신경섬유종에서 활성을 기록했기 때문에 치료가 필요한 얼기형 신경섬유종 환자가 적합합니다.
• 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자.