Mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasikinaasin (MEK1/2) estäjä selumetinibi (AZD6244 vetysulfaatti) ihmisillä, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) mutaatiot gastrointestinaaliset stroomakasvaimet (GIST)

• KELPOISUUSEHDOT:
• Ikä: vähintään 3 vuoden ikä, BSA suurempi tai yhtä suuri kuin 0,55 m^2 ja pystyy nielemään ehjiä kapseleita.

• Diagnoosi: hänellä on oltava joko kliininen diagnoosi NF1- tai ituradan NF1-mutaatiosta, tai potilailla, joilla ei ole NF1-oireyhtymää, on osoitettava NF1-mutaatio GIST:ssä, joka on varmennettu CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. Potilailla, joilla ei ole NF1-oireyhtymää, NF1-mutaation vahvistaminen GIST:ssä edellyttää ilmoittautumista.

  • a) NF1:n kliinistä diagnoosia varten potilailla on oltava vähintään kaksi alla luetelluista NF1:n diagnostisista kriteereistä

    • Kuusi tai useampi cafe-au-lait-makula (suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 cm prepubertaalisilla henkilöillä tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm post-puberteetilla)
    • Pisamia kainalossa tai nivusissa
    • Neurofibrooma tai pleksiforminen neurofibrooma
    • Optinen gliooma
    • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
    • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
    • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mitattavissa oleva GIST ilman PDGFRA- tai KIT-mutaatioita. GIST voi olla äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva, jos se täyttää etenevän tai metastaattisen taudin kriteerit. Metastaattisella sairaudella tarkoitetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolella olevaa sairautta, ei pelkästään multifokaalista primaarista kasvainta. Laboratory of Pathology, NCI:n suorittama testaus, ellei sitä ole aiemmin suorittanut ulkopuolinen CLIA/CAP-laboratorio; analyysi sisältää KIT:n 4 eksonin (9, 11, 13, 17) ja PDGFRA:n 3 eksonin (12, 14, 18) arvioinnin.

• Mitattavissa oleva sairaus:

  • Potilailla on oltava mitattavissa oleva GIST RECIST v 1.1:n mukaan vähintään yhtenä aiemmin säteilyttämättömänä leesiona, joka voidaan mitata tarkasti lähtöviivalla, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm pisimmältä halkaisijalta (paitsi imusolmukkeilla, joiden lyhyt akseli on suurempi kuin tai 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
  • Progressiivinen sairaus: GIST on osoittanut etenemistä RECIST v1.1:n mukaisesti viimeisen 12 kuukauden aikana. Potilaat, joiden kasvaimet eivät täytä tätä kriteeriä ja joilla on NF1-diagnoosi, voivat ilmoittautua NF1 Natural History -tutkimukseen.
• Suorituskykytila: ECOG pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (potilaiden, jotka ovat vähintään 16-vuotiaita, Karnofskyn suorituskykytason on oltava vähintään 70 % (tai ECOG pienempi tai yhtä suuri kuin 2) ja lapsilla alle tai yhtä kuin 16-vuotiaan Lanskyn suorituskyvyn on oltava vähintään 70 %

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1000/mcl
  • verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
  • hemoglobiini (Hgb) on suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl
  • kokonaisbilirubiini < 1,5 (SqrRoot) normaalin yläraja
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) normaalin institutionaalinen yläraja

  • kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 joko Cockcroft-Gault-kaavalla tai analysoimalla normaali seerumin kreatiniini iän perusteella, kuten alla on kuvattu:

    • Ikä (vuotta): pienempi tai yhtä suuri kuin 5; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 0,8
    • Ikä (vuotta): 5 tai vähemmän tai yhtä suuri kuin 10; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 1,0
    • Ikä (vuotta): 10 tai vähemmän tai yhtä suuri kuin 15; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 1.2
    • Ikä (vuotta): >15; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 1,5

• Aikaisempi hoito: Potilaat ovat kelvollisia, jos kasvain on metastaattinen, ei leikattavissa, etenee tai jos täydellistä kasvaimen resektiota ei pidetä mahdollisena ilman merkittävää riskiä tai sairastuvuutta.

  • Koska NF1- ja GIST-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaat voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän GIST:ään. Potilaat, joille on tehty aiemmin GIST-ohjattu leikkaus, voivat ilmoittautua, jos heillä on mitattavissa oleva sairaus.
  • Koska selumetinibin ei odoteta aiheuttavan merkittävää myelosuppressiota, aiempien myelosuppressiivisten hoito-ohjelmien määrää ei ole rajoitettu GIST:n tai muiden NF1:een liittyvien kasvainten ilmentymien varalta.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa, kuten tipifarnibia, pirfenidonia, Peg-Intronia, sorafenibia, imatinibia tai muita kohdennettuja hoitoja, ovat oikeutettuja mukaan. Vähintään 4 viikkoa on kulunut PN:ään suunnatun lääketieteellisen hoidon saamisesta, ja potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa GIST-ohjattua hoitoa, on joko osoitettava etenemistä RECISTin määrittelemällä tavalla tai he eivät voi sietää aikaisempaa hoitoaan. Potilaat, jotka saivat kaiken aikaisemman hoidon vaikutukset alle tai yhtä suureen luokkaan 1 ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
  • Sytotoksisen kemoterapian viimeinen annos on täytynyt saada vähintään 28 päivää ennen osallistumista, heidän viimeinen annos biologista hoitoa, immunomoduloivia aineita, rokotteita, erilaistumisaineita, käytetty syövän hoitoon vähintään 7 päivää ennen osallistumista, heidän viimeinen annos monoklonaalista lääkettä vasta-aine vähintään 30 päivää ennen rekisteröintiä ja heidän viimeinen annoksensa mitä tahansa tutkimusainetta vähintään 30 päivää ennen

ilmoittautumiseen.

• Verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa tukevia kasvutekijöitä ei saa olla annettu 7 päivää ennen ilmoittautumista.
• Vähintään 6 viikkoa on kulunut ennen ilmoittautumista siitä, kun potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa.

• Kaikista leikkauksista on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa, ja todisteet haavan hyvästä paranemisesta.

  • Selumetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikon ajan selumetinibin käytön lopettamisen jälkeen. . Hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen tuloa. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, potilaan tulee välittömästi ilmoittaa siitä hoitavalle lääkärille. Huomaa, että selumetinibi

valmistaja suosittelee, että miespotilaiden tulee käyttää riittävää ehkäisyä 16 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen siittiöiden elinkaaren vuoksi.

• Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.
• Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa.
• Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, esim. greippimehua tai marmeladia) tutkimuksen aikana, koska ne voivat vaikuttaa selumetinibin aineenvaihduntaan.
• Osallistujia pyydetään osallistumaan myös protokollaan 10-C-0086, lasten kiinteiden kasvaimien kattava omiikka-analyysi ja niihin liittyvien biologisten tutkimusten arkiston perustaminen, vaikka se ei olekaan pakollista. Potilaita, joilla on NF1, pyydetään ilmoittautumaan uudelleen

NF1 Natural History Study -tutkimuksesta ja 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Nuoret ja Aikuiset, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi.

POISTAMISKRITEERIT:

• Potilaat, joilla on merkkejä toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta tai hyvänlaatuisesta kasvaimesta, jotka vaativat kemoterapiaa tai sädehoitoa, suljetaan pois. Hoitoa vaativat potilaat, joilla on pleksiforminen neurofibrooma, ovat kuitenkin kelvollisia, koska selumetinibillä on dokumentoitu vaikutus pleksiformisiin neurofibroomeihin.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu NF1 ja GIST ja jotka eivät täytä muita kelpoisuusehtoja, voivat ilmoittautua NF1 Natural History Study -tutkimukseen, ja heitä seurataan tässä tutkimuksessa. Jos he tarvitsevat GIST-hoitoa etenemisen todisteiden perusteella, he voivat ilmoittautua tutkimukseen.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aikaisempi hoito selumetinibillä tai muulla spesifisellä MEK-estäjillä ei ole sallittua.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin selumetinibi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Aiempi MEK-, RAS- tai RAF-estäjien käyttö.
• Potilaat, jotka odottavat kirurgisen toimenpiteen tarvetta kolmen ensimmäisen syklin (3 kuukauden) aikana, koska kirurginen interventio DLT-arvioinnin aikana, voi vaikuttaa hoitoon sitoutumisen analyysiin ja/tai tehdä kohteen arvioimattomaksi.
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.

• Potilaat, joilla on seuraavat sydänsairaudet, suljetaan pois:

  • Hallitsematon verenpainetauti (aikuiset: verenpaine [BP] suurempi tai yhtä suuri kuin 150/95 lääketieteellisestä tuesta/hoidosta huolimatta. 18-vuotiaiden ja sitä nuorempien osallistujien verenpaineen tulee olla pienempi tai yhtä suuri kuin 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan. Aikuisten olemassa oleva hypertensio tulee hallita (joko farmakologisilla tai ei-farmakologisilla menetelmillä) ilmoittautumisen yhteydessä.
  • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  • Hallitsematon angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääketieteellisestä tuesta/hallinnasta huolimatta
  • Sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka II tai korkeampi
  • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: Tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia
  • Tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on pienempi tai yhtä suuri kuin 55 %
  • Aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF alle 50 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA] -tutkimuksessa), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut.
  • Vaikea sydänläppäsairaus
  • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on yli 100 bpm EKG:ssä levossa

• Seuraavat oftalmologiset tilat:

  • Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED)/centraalinen seroosiretinopatia (CSR) tai verkkokalvon laskimotukos
  • Silmänsisäinen paine (IOP) yli 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta).
  • Todisteet optisesta glioomasta, pahanlaatuisesta glioomasta, pahanlaatuisesta ääreishermon tuppikasvaimesta,
  • Oftalmologisia löydöksiä, jotka ovat toissijaisia ​​pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbitotemporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena tutkimuksen tarkoituksiin.
  • Koehenkilöistä, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa (silmälääkärin suorittamassa), tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta.
• Kyvyttömyys niellä kapseleita, koska kapseleita ei voi murskata tai rikkoa.
• Potilaat, joilla on refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimusaineen imeytymistä
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP 1A2:n, 2C8:n, 2C9:n, 2C19:n, 3A4/5:n ja UGT 1A1:n ja 1A3:n, P-glykoproteiinin tai BCRP:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• E-vitamiinilisää ei sallita, koska selumetinibikapselit sisältävät E-vitamiinia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska selumetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Koska imettävien imeväisten haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen äidin hoidon seurauksena, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan selumetinibillä.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska selumetinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Meneillään oleva sädehoito, kemoterapia, hormonihoito, immunoterapia tai kasvaimeen suunnattu biologinen hoito. Hoitoa vaativat potilaat, joilla on pleksiforminen neurofibrooma, ovat kelvollisia, koska selumetinibillä on dokumentoitu vaikutus pleksiformisiin neurofibroomeihin.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.