Ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MEK1/2) селуметиниб (сульфат водорода AZD6244) у людей с нейрофиброматозом типа 1 (NF1) с мутацией желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST)

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
• Возраст: больше или равен 3 годам, BSA больше или равен 0,55 м ^ 2 и способен проглотить неповрежденные капсулы.

• Диагноз: должен быть либо клинический диагноз NF1, либо мутация NF1 зародышевой линии, либо у пациентов без синдрома NF1 должна быть мутация NF1 в GIST, подтвержденная в лаборатории, сертифицированной CLIA. У пациентов без синдрома NF1 для включения в исследование требуется подтверждение мутации NF1 в ГИСО.

  • а) Для клинической диагностики NF1 пациенты должны иметь как минимум два диагностических критерия NF1, перечисленных ниже.

    • Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см в препубертатном периоде или более или равных 1,5 см в постпубертатном периоде)
    • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
    • Нейрофиброма или плексиформная нейрофиброма
    • Глиома зрительного нерва
    • Два и более узла Лиша
    • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
    • Родственник первой степени родства с NF1
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную измеримую ГИСО без мутаций PDGFRA или KIT. ГИСО может быть впервые диагностированным или рецидивирующим при условии, что он соответствует критериям прогрессирующего или метастатического заболевания. Метастатическое заболевание относится к заболеванию вне желудочно-кишечного тракта, а не просто к многоочаговой первичной опухоли. Тестирование, проведенное Лабораторией патологии NCI, если ранее оно не проводилось внешней лабораторией CLIA/CAP; анализ будет включать оценку 4 экзонов KIT (9, 11, 13, 17) и 3 экзонов PDGFRA (12, 14, 18).

• Измеримое заболевание:

  • Пациенты должны иметь поддающиеся измерению ГИСО в соответствии с RECIST v 1.1 как по крайней мере одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне, превышающим или равным 10 мм по наибольшему диаметру (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть больше или равна 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и которое подходит для точных повторных измерений.
  • Прогрессирующее заболевание: ГИСО продемонстрировало прогрессирование в соответствии с определением RECIST v1.1 в течение последних 12 месяцев. Пациенты, опухоли которых не соответствуют этому критерию и имеют диагноз NF1, могут быть включены в исследование естественной истории NF1.
• Статус работоспособности: ECOG меньше или равен 2 (пациенты старше или равны 16 годам должны иметь уровень работоспособности по Карновскому больше или равен 70% (или ECOG меньше или равен 2), а дети меньше или равный 16 годам, должен иметь производительность Лански больше или равную 70%

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • гемоглобин (Hgb) больше или равен 9,0 г/дл
  • общий билирубин < 1,5 (SqrRoot) установленный верхний предел нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) институциональный верхний предел нормы

  • клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ > 60 мл/мин/1,73 m^2 либо по формуле Кокрофта-Голта, либо по анализу нормального уровня креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, как описано ниже:

    • Возраст (лет): меньше или равен 5; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8
    • Возраст (лет): 5 или менее или равный 10; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,0
    • Возраст (лет): 10 или меньше или равно 15; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2
    • Возраст (лет): >15; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5

• Предшествующая терапия: пациенты будут иметь право на участие, если опухоль является метастатической, нерезектабельной, прогрессирующей или если полная резекция опухоли не представляется возможной без значительного риска или заболеваемости.

  • Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с НФ1 и ГИСО не существует, пациенты могут проходить лечение в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их ГИСО. Пациенты, перенесшие ранее операцию по поводу ГИСО, могут быть зачислены при условии, что у них имеется поддающееся измерению заболевание.
  • Поскольку ожидается, что селуметиниб не будет вызывать существенной миелосупрессии, не будет ограничений на количество предшествующих миелосупрессивных схем лечения GIST или других опухолевых проявлений, связанных с NF1.
  • Пациенты, которые ранее получали исследуемые препараты или биологическую терапию, такую ​​как типифарниб, пирфенидон, пег-интрон, сорафениб, иматиниб или другие таргетные препараты, имеют право на регистрацию. С момента получения медикаментозной терапии, направленной на ПП, должно пройти не менее 4 недель, и пациенты, ранее получавшие направленную на ГИСО терапию, должны либо демонстрировать прогрессирование, как это определено в RECIST, либо быть неспособными переносить предыдущую терапию. Пациенты, у которых перед включением в это исследование эффект от всей предшествующей терапии был меньше или равен 1 степени.
  • последняя доза цитотоксической химиотерапии должна быть получена не менее чем за 28 дней до зачисления, последняя доза биологической терапии, иммуномодулирующих препаратов, вакцин, дифференцирующих агентов должна быть использована для лечения рака не менее чем за 7 дней до зачисления, последняя доза моноклонального антитела не менее чем за 30 дней до включения в исследование и их последняя доза любого исследуемого агента не менее чем за 30 дней до

к зачислению.

• Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение 7 дней до включения в исследование.
• До включения в исследование должно пройти не менее 6 недель с тех пор, как пациент получил какую-либо предыдущую лучевую терапию.

• После любой операции должно пройти не менее 4 недель с признаками хорошего заживления раны.

  • Влияние селуметиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 недель после прекращения приема селенутиниба. . Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед въездом. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Обратите внимание, что селуметиниб

производитель рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.

• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие.
• Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если ожидается пребывание на солнце.
• Готовность избегать употребления в пищу грейпфрутов и апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, напр. грейпфрутовый сок или мармелад) во время исследования, так как они могут повлиять на метаболизм селенутиниба.
• Хотя это и не является обязательным требованием, участников также попросят принять участие в протоколе 10-C-0086 «Комплексный омический анализ педиатрических солидных опухолей и создание репозитория для связанных биологических исследований». Пациентов с NF1 попросят участвовать в совместной регистрации

по исследованию естественной истории NF1 и 08-C-0079: исследование естественной истории и продольная оценка детей, подростков и взрослых с нейрофиброматозом типа 1.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с признаками другого злокачественного новообразования или доброкачественной опухоли, требующие химиотерапии или лучевой терапии, исключаются; тем не менее, те пациенты с плексиформной нейрофибромой, которым требуется лечение, будут иметь право на участие, поскольку селенутиниб имеет задокументированную активность в отношении плексиформных нейрофибром.
• Пациенты с диагнозом NF1 и GIST, которые не соответствуют другим критериям приемлемости, могут зарегистрироваться в исследовании естественной истории NF1 и будут наблюдаться в этом исследовании. Если им требуется лечение GIST на основании признаков прогрессирования, они могут записаться на исследование.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Предварительная терапия селуметинибом или другим специфическим ингибитором MEK не допускается.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с селенутинибом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Предыдущее использование ингибиторов MEK, RAS или RAF.
• Пациенты, которые предвидят необходимость хирургического вмешательства в течение первых трех циклов (3 месяца), так как хирургическое вмешательство в период оценки ДЛТ может повлиять на анализ приверженности и/или сделать субъекта неоценимым.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.

• Исключаются пациенты со следующими сердечными заболеваниями:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (у взрослых: артериальное давление [АД] больше или равно 150/95, несмотря на медицинскую поддержку/управление. Участники в возрасте 18 лет и моложе должны иметь артериальное давление ниже или равное 95-му процентилю для возраста, роста и пола. Существовавшую ранее гипертензию у взрослых следует контролировать (фармакологическими или немедикаментозными методами) на момент включения в исследование.)
  • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
  • Неконтролируемая стенокардия - степень II-IV Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медицинскую поддержку/управление
  • Сердечная недостаточность NYHA класса II или выше
  • Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, помимо прочего: Известную гипертрофическую кардиомиопатию.
  • Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
  • Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 55%
  • Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (ФВ ЛЖ менее 50 % по данным эхокардиографии или эквивалентное значение по данным мультистрочного сканирования [MUGA]), даже если произошло полное восстановление.
  • Тяжелые клапанные пороки сердца
  • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений более 100 ударов в минуту на ЭКГ в покое

• Офтальмологические состояния следующие:

  • Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе
  • Внутриглазное давление (ВГД) выше 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД).
  • Признаки глиомы зрительного нерва, злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов,
  • Офтальмологические находки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбитотемпоральной PN (например, потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значимой аномалией для целей исследования.
  • Субъекты с любой другой значительной аномалией при офтальмологическом осмотре (выполняемом офтальмологом) должны быть обсуждены с председателем исследования для потенциального соответствия требованиям.
• Невозможность проглотить капсулы, так как капсулы невозможно раздавить или сломать.
• Пациенты с рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖК) (например, воспалительным заболеванием кишечника) или значительной резекцией кишечника, которая может значительно изменить абсорбцию исследуемого агента.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 и UGT 1A1 и 1A3, P-гликопротеина или BCRP, не соответствуют требованиям. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Запрещен прием добавок с витамином Е, поскольку капсулы селуметиниба содержат витамин Е.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние селенутиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает селуметиниб.
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с селуметинибом. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Продолжающаяся лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия или биологическая терапия, направленная на опухоль. Те пациенты с плексиформной нейрофибромой, которым требуется лечение, будут иметь право на участие, поскольку селенутиниб имеет документально подтвержденную активность в отношении плексиформных нейрофибром.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.