Mitogenem aktivovaná proteinkináza kináza (MEK1/2) inhibitor selumetinib (AZD6244 hydrogensulfát) u lidí s neurofibromatózou typu 1 (NF1) mutovanými gastrointestinálními stromálními nádory (GIST)

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI:
• Věk: větší nebo rovný 3 letům, BSA větší nebo rovný 0,55 m^2 a schopný polykat neporušené tobolky.

• Diagnóza: musí mít buď klinickou diagnózu NF1 nebo zárodečnou mutaci NF1, nebo u pacientů bez syndromu NF1 prokázat mutaci NF1 v GIST ověřenou v CLIA certifikované laboratoři. U pacientů bez syndromu NF1 je pro zařazení do studie nutné potvrzení mutace NF1 v GIST.

  • a) Pro klinickou diagnózu NF1 musí mít pacienti alespoň dvě z níže uvedených diagnostických kritérií pro NF1

    • Šest nebo více café-au-lait makuly (větší nebo rovné 0,5 cm u předpubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
    • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
    • Neurofibrom nebo plexiformní neurofibrom
    • Optický gliom
    • Dva nebo více Lischových uzlů
    • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
    • Příbuzný prvního stupně s NF1
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený měřitelný GIST bez mutací PDGFRA nebo KIT. GIST může být nově diagnostikovaný nebo recidivující za předpokladu, že splňuje kritéria pro progresivní nebo metastatické onemocnění. Metastatické onemocnění označuje onemocnění mimo GI trakt, nikoli jednoduše multifokální primární nádor. Testování prováděné Laboratoří patologie, NCI, pokud nebylo dříve provedeno externí laboratoří CLIA/CAP; analýza bude zahrnovat hodnocení 4 exonů KIT (9, 11, 13, 17) a 3 exonů PDGFRA (12, 14, 18).

• Měřitelná nemoc:

  • Pacienti musí mít měřitelný GIST, jak je definováno v RECIST v 1.1, jako alespoň jednu lézi, která nebyla předtím ozářena a kterou lze na začátku přesně změřit větší nebo rovnou 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu větší než nebo 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) a která je vhodná pro přesná opakovaná měření.
  • Progresivní onemocnění: GIST prokázal progresi definovanou v RECIST v1.1 během posledních 12 měsíců. Pacienti, jejichž nádory nesplňují toto kritérium a mají diagnózu NF1, se mohou zapsat do studie NF1 Natural History.
• Stav výkonnosti: ECOG menší nebo roven 2 (Pacienti starší nebo rovnající se 16 letům musí mít výkonnostní úroveň podle Karnofského vyšší nebo rovnou 70 % (nebo ECOG menší nebo rovna 2) a děti méně než nebo rovný 16 let musí mít výkon Lansky vyšší nebo rovný 70 %

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • hemoglobin (Hgb) vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
  • celkový bilirubin < 1,5 (SqrRoot) ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institucionální horní hranice normálu

  • clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 buď podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo analýzy normálního sérového kreatininu na základě věku popsaného níže:

    • Věk (roky): menší nebo roven 5; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8
    • Věk (roky): 5 nebo méně nebo rovno 10; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,0
    • Věk (roky): 10 nebo méně nebo rovno 15; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2
    • Věk (roky): >15; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5

• Předchozí léčba: Pacienti budou způsobilí, pokud je nádor metastatický, neresekovatelný, progresivní nebo pokud není úplná resekce nádoru považována za proveditelnou bez podstatného rizika nebo morbidity.

  • Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a GIST, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich GIST. Pacienti, kteří podstoupili předchozí operaci řízenou GIST, se mohou zapsat za předpokladu, že mají měřitelné onemocnění.
  • Vzhledem k tomu, že se neočekává, že selumetinib způsobí podstatnou myelosupresi, nebude počet předchozích myelosupresivních režimů pro GIST nebo jiné nádorové projevy spojené s NF1 omezen.
  • Pacienti, kteří dostávali předchozí hodnocená činidla nebo biologickou léčbu, jako je tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib nebo jiné cílené terapie, jsou způsobilí k zařazení. Od přijetí lékařské terapie zaměřené na PN musí uplynout alespoň 4 týdny a pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii zaměřenou na GIST, musí buď vykazovat progresi definovanou v RECIST, nebo být neschopní tolerovat svou předchozí léčbu. Pacienti, kteří před vstupem do této studie obdrželi účinky veškeré předchozí terapie na stupeň 1 nebo nižší.
  • Poslední dávka cytotoxické chemoterapie musí být podána alespoň 28 dní před zařazením do studie, jejich poslední dávka biologické terapie, imunomodulační látky, vakcíny, diferenciační látky používané k léčbě rakoviny alespoň 7 dní před zařazením, jejich poslední dávka monoklonální protilátka alespoň 30 dní před zařazením a jejich poslední dávka jakékoli zkoumané látky alespoň 30 dní před

k zápisu.

• Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány během 7 dnů před zařazením.
• Před zařazením do studie musí uplynout alespoň 6 týdnů od doby, kdy pacient podstoupil předchozí radiační terapii.

• Od jakékoli operace musí uplynout alespoň 4 týdny se známkami dobrého hojení ran.

  • Účinky selumetinibu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po ukončení podávání selumetinibu . Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Vezměte prosím na vědomí, že selumetinib

výrobce doporučuje, aby se adekvátní antikoncepce pro pacienty mužského pohlaví používala 16 týdnů po poslední dávce vzhledem k životnímu cyklu spermií.

• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává.
• Ochota vyvarovat se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitový džus nebo marmeláda) během studie, protože mohou ovlivnit metabolismus selumetinibu.
• Ačkoli to není podmínkou, účastníci budou požádáni, aby se také účastnili protokolu 10-C-0086 Komplexní omická analýza pediatrických pevných nádorů a zřízení úložiště pro související biologické studie. Pacienti s NF1 budou požádáni, aby se společně zaregistrovali

na NF1 Natural History Study a 08-C-0079: Natural History Study a longitudinal Assessment of Children, Adolescents, and adults with Neurofibromatosis Type 1.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti s prokázanou jinou malignitou nebo benigním nádorem vyžadujícím chemoterapii nebo radiační terapii jsou vyloučeni; ti pacienti s plexiformním neurofibromem vyžadujícím léčbu však budou vhodní, protože selumetinib má zdokumentovanou aktivitu u plexiformních neurofibromů.
• Pacienti s diagnózou NF1 a GIST, kteří nesplňují jiná kritéria způsobilosti, se mohou zapsat do NF1 Natural History Study a budou v této studii sledováni. Pokud vyžadují terapii GIST na základě důkazu progrese, mohou se zapsat do studie.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným specifickým inhibitorem MEK není povolena.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Předchozí užívání inhibitorů MEK, RAS nebo RAF.
• Pacienti, kteří očekávají potřebu chirurgického zákroku během prvních tří cyklů (3 měsíce), protože chirurgický zákrok během období hodnocení DLT může ovlivnit analýzu adherence a/nebo učinit subjekt neocenitelným.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními jsou vyloučeni:

  • Nekontrolovaná hypertenze (Dospělí: krevní tlak [BP] vyšší nebo roven 150/95 navzdory lékařské podpoře/managementu. Účastníci ve věku 18 let a mladší by měli mít krevní tlak nižší nebo rovný 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví. Preexistující hypertenze u dospělých by měla být kontrolována (buď farmakologickými nebo nefarmakologickými metodami) v době zařazení do studie.)
  • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
  • Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle Kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské podpoře/vedení
  • Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší
  • Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující: Známá hypertrofická kardiomyopatie
  • Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
  • Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) menší nebo rovna 55 %
  • Předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF méně než 50 % na echokardiografii nebo ekvivalentní na Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), i když došlo k úplnému zotavení.
  • Těžké chlopenní onemocnění srdce
  • Fibrilace síní s komorovou frekvencí vyšší než 100 tepů/min na EKG v klidu

• Oftalmologické stavy:

  • Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly
  • Nitrooční tlak (IOP) vyšší než 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP).
  • Důkazy gliomu zrakového nervu, maligního gliomu, maligního tumoru pochvy periferního nervu,
  • Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbitotemporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU pro účely studie považovány za významnou abnormalitu
  • Subjekty s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření (prováděném oftalmologem) by měly být prodiskutovány s vedoucím studie ohledně potenciální způsobilosti.
• Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit.
• Pacienti s refrakterní nevolností a zvracením, chronickými gastrointestinálními (GI) onemocněními (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekcí střev, která může významně změnit absorpci studované látky
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 a UGT 1A1 a 1A3, P-glykoproteinu nebo BCRP, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Žádná suplementace vitaminem E není povolena, protože tobolky selumetinibu obsahují vitamin E
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky selumetinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena selumetinibem.
• HIV pozitivní pacienti na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí se selumetinibem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Probíhající radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie nebo biologická terapie zaměřená na nádor. Ti pacienti s plexiformním neurofibromem vyžadující léčbu budou vhodní, protože selumetinib má zdokumentovanou aktivitu u plexiformních neurofibromů.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.