Proteína Quinase Quinase Ativada por Mitógeno (MEK1/2) Inibidor Selumetinibe (AZD6244 Hidrogênio Sulfato) em Pessoas com Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST) Mutantes

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE:
• Idade: maior ou igual a 3 anos, ASC maior ou igual a 0,55 m^2 e capaz de deglutir cápsulas intactas.

• Diagnóstico: deve ter um diagnóstico clínico de NF1 ou uma mutação NF1 germinativa, ou em pacientes sem a síndrome NF1, demonstrar uma mutação NF1 no GIST verificada em um laboratório certificado pela CLIA. Em pacientes sem a síndrome NF1, a confirmação da mutação NF1 no GIST é necessária para inscrição.

  • a) Para um diagnóstico clínico de NF1, os pacientes devem ter pelo menos dois dos critérios diagnósticos para NF1 listados abaixo

    • Seis ou mais máculas café com leite (maior ou igual a 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou maior ou igual a 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
    • Sardas na axila ou na virilha
    • Um neurofibroma ou neurofibroma plexiforme
    • glioma óptico
    • Dois ou mais nódulos de Lisch
    • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
    • Um parente de primeiro grau com NF1
• Os pacientes devem ter um GIST mensurável histológica ou citologicamente confirmado sem mutações PDGFRA ou KIT. O GIST pode ser diagnosticado recentemente ou recorrente, desde que atenda aos critérios para doença progressiva ou metastática. A doença metastática refere-se a doença fora do trato GI, não simplesmente um tumor primário multifocal. Exames realizados pelo Laboratório de Patologia, NCI, exceto se previamente realizados por laboratório externo CLIA/CAP; a análise incluirá a avaliação de 4 exons de KIT (9, 11, 13, 17) e 3 exons de PDGFRA (12, 14, 18).

• Doença mensurável:

  • Os pacientes devem ter GIST mensurável conforme definido pelo RECIST v 1.1 como pelo menos uma lesão não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base maior ou igual a 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto maior ou igual a 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.
  • Doença progressiva: o GIST demonstrou progressão conforme definido pelo RECIST v1.1 nos últimos 12 meses. Pacientes cujos tumores não atendem a esse critério e têm diagnóstico de NF1 podem se inscrever no estudo de história natural de NF1.
• Status de desempenho: ECOG menor ou igual a 2 (pacientes maiores ou iguais a 16 anos de idade devem ter um nível de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 70% (ou ECOG menor ou igual a 2) e crianças menores que ou igual a 16 anos deve ter um desempenho de Lansky maior ou igual a 70%

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina (Hgb) maior ou igual a 9,0 g/dL
  • bilirrubina total < 1,5 (SqrRoot) limite superior institucional do normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) limite superior institucional do normal

  • depuração de creatinina ou radioisótopo GFR > 60 mL/min/1,73 m^2 pela fórmula de Cockcroft-Gault ou análise de creatinina sérica normal com base na idade descrita abaixo:

    • Idade (anos): menor ou igual a 5; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8
    • Idade (anos): 5 ou menos ou igual a 10; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): 1,0
    • Idade (anos): 10 anos ou menor ou igual a 15; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2
    • Idade (anos): >15; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): 1,5

• Terapia prévia: Os pacientes serão elegíveis se o tumor for metastático, irressecável, progressivo ou se a ressecção completa do tumor não for considerada viável sem risco substancial ou morbidade.

  • Como não há quimioterapia padrão eficaz para pacientes com NF1 e GIST, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido terapia médica prévia direcionada ao GIST. Os pacientes que tiveram cirurgia dirigida ao GIST anterior podem se inscrever, desde que tenham doença mensurável.
  • Como não se espera que selumetinibe cause mielossupressão substancial, não haverá limite para o número de regimes mielossupressores anteriores para GIST ou outras manifestações tumorais associadas à NF1.
  • Os pacientes que receberam agentes experimentais anteriores ou terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib, imatinib ou outras terapias direcionadas são elegíveis para inscrição. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o recebimento da terapia médica direcionada ao NP e os pacientes que receberam terapia dirigida anteriormente ao GIST devem demonstrar progressão conforme definido pelo RECIST ou ser incapazes de tolerar a terapia anterior. Pacientes que receberam efeitos de todas as terapias anteriores para menos ou igual ao grau 1 antes de entrar neste estudo.
  • A última dose de quimioterapia citotóxica deve ter sido recebida pelo menos 28 dias antes da inscrição, sua última dose de terapia biológica, agentes imunomoduladores, vacinas, agentes diferenciadores, usados ​​para tratar o câncer pelo menos 7 dias antes da inscrição, sua última dose de um monoclonal anticorpo pelo menos 30 dias antes da inscrição e sua última dose de qualquer agente experimental pelo menos 30 dias antes

à inscrição.

• Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos 7 dias anteriores à inscrição.
• Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido antes da inscrição desde que o paciente recebeu qualquer terapia de radiação anterior.

• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde qualquer cirurgia, com evidência de boa cicatrização da ferida.

  • Os efeitos de selumetinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 semanas após a dosagem com selumetinibe cessar . As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar seu médico assistente imediatamente. Observe que o selumetinibe

O fabricante recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma.

• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito.
• Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição ao sol for prevista.
• A vontade de evitar a ingestão de toranjas e laranjas de Sevilha (bem como de outros produtos que contenham estes frutos, p. sumo de toranja ou marmelada) durante o estudo, uma vez que estes podem afetar o metabolismo do selumetinib.
• Embora não seja um requisito, será solicitado aos participantes que também participem do protocolo 10-C-0086 Análise Omics Abrangente de Tumores Sólidos Pediátricos e Estabelecimento de um Repositório para Estudos Biológicos Relacionados. Pacientes com NF1 serão solicitados a co-inscrever-se

no Estudo de História Natural NF1 e 08-C-0079: Estudo de História Natural e Avaliação Longitudinal de Crianças, Adolescentes e Adultos com Neurofibromatose Tipo 1.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com evidência de outra malignidade ou tumor benigno que requerem quimioterapia ou radioterapia são excluídos; no entanto, os pacientes com neurofibroma plexiforme que requerem tratamento serão elegíveis, pois o selumetinibe tem atividade documentada em neurofibromas plexiformes.
• Pacientes com diagnóstico de NF1 e GIST que não atendem a outros critérios de elegibilidade podem se inscrever no Estudo de História Natural NF1 e serão acompanhados neste estudo. Se eles precisarem de terapia para GIST com base na evidência de progressão, eles podem se inscrever no estudo.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• A terapia prévia com selumetinibe ou outro inibidor específico de MEK não é permitida.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinibe ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Uso anterior de inibidores de MEK, RAS ou RAF.
• Pacientes que antecipam a necessidade de intervenção cirúrgica nos três primeiros ciclos (3 meses), pois a intervenção cirúrgica durante o período de avaliação do DLT pode prejudicar a análise da adesão e/ou tornar o sujeito inavaliável.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.

• Pacientes com as seguintes condições cardíacas são excluídos:

  • Hipertensão não controlada (Adultos: pressão arterial [PA] maior ou igual a 150/95, apesar do suporte/gerenciamento médico. Os participantes com 18 anos de idade ou menos devem ter pressão arterial menor ou igual ao percentil 95 para idade, altura e sexo. A hipertensão preexistente em adultos deve ser controlada (com métodos farmacológicos ou não farmacológicos) no momento da inscrição.)
  • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • Angina não controlada - Grau II-IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar do suporte/manejo médico
  • Insuficiência cardíaca Classe II da NYHA ou superior
  • Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte: Cardiomiopatia hipertrófica conhecida
  • Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal menor ou igual a 55%
  • Comprometimento moderado ou grave da função sistólica ventricular esquerda anterior (FEVE inferior a 50% na ecocardiografia ou equivalente no Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), mesmo que tenha ocorrido recuperação total.
  • Valvulopatia grave
  • Fibrilação atrial com frequência ventricular maior que 100 bpm no ECG em repouso

• Condições oftalmológicas como segue:

  • Histórico atual ou passado de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana
  • Pressão intraocular (PIO) maior que 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO).
  • Evidência de glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico,
  • Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa data (como perda de visão, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os propósitos do estudo
  • Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista) devem ser discutidos com o presidente do estudo para possível elegibilidade.
• Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas.
• Pacientes com náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais (GI) crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que pode alterar significativamente a absorção do agente do estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 e UGT 1A1 e 1A3, P-glicoproteína ou BCRP não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Nenhuma suplementação com vitamina E é permitida porque as cápsulas de selumetinibe contêm vitamina E
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de selumetinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com selumetinibe.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com selumetinibe. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou terapia biológica contínua direcionada ao tumor. Os pacientes com neurofibroma plexiforme que requerem tratamento serão elegíveis, pois o selumetinibe tem atividade documentada em neurofibromas plexiformes.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.