有丝分裂原活化蛋白激酶 (MEK1/2) 抑制剂 Selumetinib (AZD6244 硫酸氢盐) 治疗 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 突变胃肠道间质瘤 (GIST) 患者

• 资格标准：
• 年龄：≥3岁，BSA≥0.55m^2，能吞服完整胶囊。

• 诊断：必须具有 NF1 或种系 NF1 突变的临床诊断，或者在没有 NF1 综合征的患者中，证明在 CLIA 认证实验室验证的 GIST 中存在 NF1 突变。 在没有 NF1 综合征的患者中，入组需要确认 GIST 中的 NF1 突变。

  • a) 对于 NF1 患者的临床诊断必须至少具有下面列出的 NF1 诊断标准中的两项

    • 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前受试者大于或等于 0.5 厘米或青春期后受试者大于或等于 1.5 厘米）
    • 腋窝或腹股沟长雀斑
    • 神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤
    • 视神经胶质瘤
    • 两个或更多 Lisch 结节
    • 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
    • NF1 的一级亲属
• 患者必须具有组织学或细胞学证实的可测量 GIST，且无 PDGFRA 或 KIT 突变。 GIST 可能是新诊断的或复发的，只要它符合疾病进展或转移的标准。 转移性疾病是指胃肠道以外的疾病，而不仅仅是多灶性原发性肿瘤。 由 NCI 病理实验室进行的测试，除非之前由 CLIA/CAP 外部实验室进行；分析将包括评估 KIT 的 4 个外显子（9、11、13、17）和 PDGFRA 的 3 个外显子（12、14、18）。

• 可测量疾病：

  • 患者必须具有 RECIST v 1.1 所定义的可测量的 GIST，即至少有一个先前未受照射的病灶，可以在基线时准确测量最长直径大于或等于 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须大于或等于 10 毫米）等于 15 毫米）与计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)，适用于精确的重复测量。
  • 进行性疾病：在过去 12 个月内，GIST 已显示 RECIST v1.1 定义的进展。 肿瘤不符合此标准且诊断为 NF1 的患者可以参加 NF1 自然史研究。
• 体能状态：ECOG≤2（大于等于16岁的患者Karnofsky体能水平必须大于等于70%（或ECOG≤2），儿童小于或等于 16 岁必须具有大于或等于 70% 的 Lansky 性能

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,000/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 血红蛋白 (Hgb) 大于或等于 9.0 g/dL
  • 总胆红素 < 1.5(SqrRoot) 机构正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3.0 (SqrRoot) 机构正常上限

  • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 60 mL/min/1.73 m^2 通过 Cockcroft-Gault 公式或根据下述年龄分析正常血清肌酐：

    • 年龄（岁）：小于或等于5；最大血清肌酐 (mg/dL)：0.8
    • 年龄（岁）：5岁以下或等于10岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.0
    • 年龄（岁）：10岁或小于或等于15岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.2
    • 年龄（岁）：>15；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.5

• 既往治疗：如果肿瘤是转移性的、不可切除的、进行性的，或者如果在没有实质性风险或发病率的情况下完全切除肿瘤被认为是不可行的，则患者将符合资格。

  • 由于没有针对 NF1 和 GIST 患者的标准有效化疗，因此可以在该试验中对患者进行治疗，而无需接受针对其 GIST 的先前药物治疗。 既往接受过 GIST 导向手术的患者只要患有可测量的疾病即可入组。
  • 由于预计 selumetinib 不会引起显着的骨髓抑制，因此对于 GIST 或与 NF1 相关的其他肿瘤表现的既往骨髓抑制方案的数量没有限制。
  • 既往接受过研究性药物或生物疗法（例如替比法尼、吡非尼酮、Peg-Intron、索拉非尼、伊马替尼或其他靶向疗法）的患者有资格入组。 自接受针对 PN 的药物治疗以来必须至少过去 4 周，并且接受过之前针对 GIST 的治疗的患者必须证明 RECIST 定义的进展，或者不能耐受他们之前的治疗。 在进入本研究之前接受所有先前治疗的效果小于或等于 1 级的患者。
  • 细胞毒性化疗最后一剂必须在入组前至少 28 天接受，他们最后一剂生物疗法、免疫调节剂、疫苗、分化剂，用于治疗他们的癌症至少在入组前 7 天，他们最后一剂单克隆抗体抗体至少在入组前 30 天，并且任何研究药物的最后一剂至少在入组前 30 天

到报名。

• 支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子不得在入组前 7 天内使用。
• 自患者接受过任何先前的放射治疗以来，必须在入组前至少过去 6 周。

• 任何手术后必须至少过去 4 周，并有伤口愈合良好的证据。

  • 在推荐治疗剂量下，selumetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及停止服用司美替尼后的 4 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） . 有生育能力的女性在入境前必须进行阴性妊娠试验。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，患者应立即通知她的治疗医生。 请注意，selumetinib

由于精子的生命周期，制造商建议男性患者在最后一次给药后 16 周内采取适当的避孕措施。

• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。
• 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，则愿意使用足够的防晒霜保护。
• 愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及其他含有这些水果的产品，例如 葡萄柚汁或果酱）在研究期间，因为这些可能会影响 selumetinib 的代谢。
• 虽然不是必需的，但参与者也将被要求参与协议 10-C-0086 儿科实体瘤的综合组学分析和相关生物学研究库的建立。 NF1 患者将被要求共同注册

关于 NF1 自然历史研究和 08-C-0079：1 型神经纤维瘤病儿童、青少年和成人的自然历史研究和纵向评估。

排除标准：

• 有证据表明需要化疗或放疗的另一种恶性肿瘤或良性肿瘤的患者被排除在外；然而，那些患有需要治疗的丛状神经纤维瘤的患者将符合条件，因为 selumetinib 已记录在丛状神经纤维瘤中的活性。
• 诊断为 NF1 和 GIST 且不符合其他资格标准的患者可以参加 NF1 自然史研究，并将接受本研究的随访。 如果他们需要根据进展证据对 GIST 进行治疗，则他们可以参加研究。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 不允许先前使用 selumetinib 或其他特定 MEK 抑制剂进行治疗。
• 归因于与司美替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 以前使用过 MEK、RAS 或 RAF 抑制剂。
• 预计在前三个周期（3 个月）内需要手术干预的患者，因为 DLT 评估期间的手术干预可能会影响依从性分析和/或使受试者无法评估。
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。

• 患有以下心脏病的患者被排除在外：

  • 不受控制的高血压（成人：尽管有医疗支持/管理，但血压 [BP] 仍大于或等于 150/95。 18 岁及以下的参与者的血压应低于或等于年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。 应在入组时控制成人先前存在的高血压（使用药物或非药物方法）。）
  • 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
  • 不受控制的心绞痛 - 尽管有医疗支持/管理，但加拿大心血管协会 II-IV 级
  • 心力衰竭 NYHA II 级或以上
  • 先前或当前的心肌病包括但不限于以下：已知的肥厚性心肌病
  • 已知的致心律失常性右心室心肌病
  • 基线左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 55%
  • 既往左心室收缩功能中度或重度受损（超声心动图 LVEF 低于 50% 或多门采集扫描 [MUGA] 等效值），即使已完全恢复。
  • 严重瓣膜性心脏病
  • 静息心电图心室率大于 100 bpm 的房颤

• 眼科情况如下：

  • 当前或既往有视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞病史
  • 眼内压 (IOP) 大于 21 mmHg 或不受控制的青光眼（与 IOP 无关）。
  • 视神经胶质瘤、恶性胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤的证据，
  • 继发于长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）的眼科发现不会被视为研究目的的显着异常
  • 眼科检查（由眼科医生进行）有任何其他显着异常的受试者应与研究主席讨论潜在资格。
• 无法吞咽胶囊，因为胶囊不能被压碎或破裂。
• 患有难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道 (GI) 疾病（例如炎症性肠病）或可能显着改变研究药物吸收的显着肠切除术的患者
• 接受 CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、3A4/5 和 UGT 1A1 和 1A3、P-糖蛋白或 BCRP 强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 不允许补充维生素 E，因为 selumetinib 胶囊含有维生素 E
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为在推荐治疗剂量下，selumetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于继发于母亲治疗的哺乳婴儿不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受司美替尼治疗，则应停止母乳喂养。
• 由于可能与 selumetinib 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 针对肿瘤的持续放射疗法、化学疗法、激素疗法、免疫疗法或生物疗法。 那些患有需要治疗的丛状神经纤维瘤的患者将符合条件，因为 selumetinib 已证明在丛状神经纤维瘤中具有活性。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。