Door mitogeen geactiveerde proteïnekinasekinase (MEK1/2)-remmer Selumetinib (AZD6244 waterstofsulfaat) bij mensen met neurofibromatose type 1 (NF1) gemuteerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA:
• Leeftijd: ouder dan of gelijk aan 3 jaar, BSA groter dan of gelijk aan 0,55 m^2, en in staat om intacte capsules door te slikken.

• Diagnose: moet een klinische diagnose hebben van NF1 of een NF1-mutatie in de kiembaan, of bij patiënten zonder het NF1-syndroom een ​​NF1-mutatie aantonen in de GIST, geverifieerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Bij patiënten zonder het NF1-syndroom is bevestiging van de NF1-mutatie in de GIST vereist voor inschrijving.

  • a) Voor een klinische diagnose van NF1 moeten patiënten voldoen aan ten minste twee van de onderstaande diagnostische criteria voor NF1

    • Zes of meer cafe-au-lait macules (groter of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
    • Sproeten in oksel of lies
    • Een neurofibroom of plexiform neurofibroom
    • Optisch glioom
    • Twee of meer Lisch knobbeltjes
    • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
    • Een eerstegraads familielid met NF1
• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde meetbare GIST hebben zonder PDGFRA- of KIT-mutaties. GIST kan nieuw gediagnosticeerd of recidiverend zijn, op voorwaarde dat het voldoet aan de criteria voor progressieve of gemetastaseerde ziekte. Metastatische ziekte verwijst naar ziekte buiten het maagdarmkanaal, niet alleen naar een multifocale primaire tumor. Testen uitgevoerd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI, tenzij eerder uitgevoerd door een extern CLIA/CAP-laboratorium; analyse omvat evaluatie van 4 exons van KIT (9, 11, 13, 17) en 3 exons van PDGFRA (12, 14, 18).

• Meetbare ziekte:

  • Patiënten moeten een meetbare GIST hebben, zoals gedefinieerd door RECIST v 1.1, als ten minste één laesie die niet eerder is bestraald, die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline groter dan of gelijk aan 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as groter dan of gelijk aan 10 mm moeten hebben). gelijk aan 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
  • Progressieve ziekte: GIST heeft in de afgelopen 12 maanden progressie aangetoond zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Patiënten bij wie de tumoren niet aan dit criterium voldoen en bij wie de diagnose NF1 is gesteld, kunnen zich inschrijven voor de NF1 Natural History-studie.
• Prestatiestatus: ECOG kleiner dan of gelijk aan 2 (Patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar moeten een Karnofsky-prestatieniveau hebben van groter dan of gelijk aan 70% (of ECOG kleiner dan of gelijk aan 2), en kinderen jonger dan of gelijk aan 16 jaar oud moet een Lansky-prestatie hebben van meer dan of gelijk aan 70%

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • hemoglobine (Hgb) hoger dan of gelijk aan 9,0 g/dL
  • totaal bilirubine < 1,5 (SqrRoot) institutionele bovengrens van normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institutionele bovengrens van normaal

  • creatinineklaring of radio-isotoop GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 volgens de Cockcroft-Gault-formule of analyse van normaal serumcreatinine op basis van de hieronder beschreven leeftijd:

    • Leeftijd (jaren): minder dan of gelijk aan 5; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8
    • Leeftijd (jaren): 5 of minder of gelijk aan 10; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,0
    • Leeftijd (jaren): 10 of minder dan of gelijk aan 15; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2
    • Leeftijd (jaar): >15; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5

• Voorafgaande therapie: Patiënten komen in aanmerking als de tumor gemetastaseerd, inoperabel of progressief is, of als volledige tumorresectie niet als haalbaar wordt beschouwd zonder substantieel risico of morbiditeit.

  • Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en GIST, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun GIST. Patiënten die eerder een GIST-gerichte operatie hebben ondergaan, kunnen zich inschrijven, op voorwaarde dat ze een meetbare ziekte hebben.
  • Aangezien van selumetinib niet wordt verwacht dat het substantiële myelosuppressie veroorzaakt, is er geen limiet aan het aantal eerdere myelosuppressieve regimes voor GIST of andere tumormanifestaties geassocieerd met NF1.
  • Patiënten die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, zoals tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib of andere gerichte therapieën, komen in aanmerking voor inschrijving. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op de PN en patiënten die eerder GIST-gerichte therapie hebben gekregen, moeten ofwel progressie vertonen zoals gedefinieerd door RECIST, ofwel hun eerdere therapie niet kunnen verdragen. Patiënten die effecten van alle eerdere therapieën tot minder dan of gelijk aan graad 1 kregen voordat ze aan dit onderzoek deelnamen.
  • Cytotoxische chemotherapie laatste dosis moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn ontvangen, hun laatste dosis biologische therapie, immunomodulerende middelen, vaccins, differentiërende middelen, gebruikt om hun kanker te behandelen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, hun laatste dosis van een monoklonaal antilichaam ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, en hun laatste dosis van een onderzoeksmiddel ten minste 30 dagen voorafgaand

tot inschrijving.

• Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen niet zijn toegediend binnen de 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving sinds de patiënt enige eerdere radiotherapie heeft ondergaan.

• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds elke operatie, met bewijs van goede wondgenezing.

  • De effecten van selumetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 weken nadat de dosering met selumetinib is beëindigd. . Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient de patiënte haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Houd er rekening mee dat de selumetinib

fabrikant beveelt aan dat mannelijke patiënten adequate anticonceptie moeten gebruiken gedurende 16 weken na de laatste dosis vanwege de levenscyclus van het sperma.

• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.
• Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.
• Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen te vermijden (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek, aangezien deze het metabolisme van selumetinib kunnen beïnvloeden.
• Hoewel dit geen vereiste is, wordt de deelnemers gevraagd om ook deel te nemen aan protocol 10-C-0086 Uitgebreide Omics-analyse van solide tumoren bij kinderen en oprichting van een opslagplaats voor verwante biologische onderzoeken. Patiënten met NF1 zullen worden gevraagd zich mede in te schrijven

over de NF1 Natural History Study en 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinale beoordeling van kinderen, adolescenten en volwassenen met neurofibromatose type 1.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten met bewijs van een andere maligniteit of goedaardige tumor waarvoor chemotherapie of bestraling nodig is, worden uitgesloten; patiënten met een plexiform neurofibroom die behandeling nodig hebben, komen echter in aanmerking, aangezien selumetinib een gedocumenteerde activiteit heeft bij plexiforme neurofibromen.
• Patiënten met een diagnose van NF1 en GIST die niet aan andere geschiktheidscriteria voldoen, kunnen zich inschrijven voor de NF1 Natural History Study en zullen in deze studie worden gevolgd. Als ze therapie voor GIST nodig hebben op basis van bewijs van progressie, kunnen ze zich inschrijven voor een studie.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Voorafgaande therapie met selumetinib of een andere specifieke MEK-remmer is niet toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Eerder gebruik van MEK-, RAS- of RAF-remmers.
• Patiënten die anticiperen op de noodzaak van chirurgische interventie binnen de eerste drie cycli (3 maanden), aangezien chirurgische interventie tijdens de periode van DLT-evaluatie de analyse van therapietrouw kan beïnvloeden en/of het onderwerp onmeetbaar kan maken.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen zijn uitgesloten:

  • Ongecontroleerde hypertensie (volwassenen: bloeddruk [BP] hoger dan of gelijk aan 150/95 ondanks medische ondersteuning/behandeling. Deelnemers van 18 jaar en jonger moeten een bloeddruk hebben die lager is dan of gelijk is aan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht. Reeds bestaande hypertensie bij volwassenen moet onder controle worden gehouden (met farmacologische of niet-farmacologische methoden) op het moment van inschrijving.)
  • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
  • Ongecontroleerde angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische ondersteuning/management
  • Hartfalen NYHA klasse II of hoger
  • Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende: Bekende hypertrofische cardiomyopathie
  • Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
  • Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) kleiner dan of gelijk aan 55%
  • Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische functie van het linkerventrikel (LVEF minder dan 50% op echocardiografie of equivalent op Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden.
  • Ernstige hartklepaandoening
  • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie hoger dan 100 spm op ECG in rust

• Oftalmologische aandoeningen als volgt:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie
  • Intraoculaire druk (IOP) hoger dan 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP).
  • Bewijs van optisch glioom, kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor,
  • Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) of langdurige orbitotemporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) zullen voor de doeleinden van het onderzoek NIET als een significante afwijking worden beschouwd
  • Proefpersonen met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek (uitgevoerd door een oogarts) moeten worden besproken met de leerstoel om te controleren of ze mogelijk in aanmerking komen.
• Onvermogen om capsules door te slikken, aangezien capsules niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
• Patiënten met refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale (GI) ziekten (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die de absorptie van het studiemiddel significant kan veranderen
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 en UGT 1A1 en 1A3, P-glycoproteïne of BCRP komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Suppletie met vitamine E is niet toegestaan ​​omdat de selumetinib capsules vitamine E bevatten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van selumetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met selumetinib.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met selumetinib. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Lopende bestralingstherapie, chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie of biologische therapie gericht op de tumor. Die patiënten met een plexiform neurofibroom die behandeling nodig hebben, komen in aanmerking, aangezien selumetinib activiteit in plexiforme neurofibromen heeft gedocumenteerd.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.