Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinasekinase (MEK1/2) Selumetinib (AZD6244 Wasserstoffsulfat) bei Menschen mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) mutierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

• ZULASSUNGSKRITERIEN:
• Alter: größer oder gleich 3 Jahre, BSA größer als oder gleich 0,55 m^2 und in der Lage, intakte Kapseln zu schlucken.

• Diagnose: Muss entweder eine klinische Diagnose von NF1 oder einer Keimbahn-NF1-Mutation haben oder bei Patienten ohne NF1-Syndrom eine NF1-Mutation im GIST nachweisen, die in einem CLIA-zertifizierten Labor verifiziert wurde. Bei Patienten ohne NF1-Syndrom ist für die Aufnahme eine Bestätigung der NF1-Mutation im GIST erforderlich.

  • a) Für eine klinische Diagnose von NF1 müssen Patienten mindestens zwei der unten aufgeführten diagnostischen Kriterien für NF1 erfüllen

    • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (größer oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
    • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
    • Ein Neurofibrom oder plexiformes Neurofibrom
    • Optisches Gliom
    • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
    • Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)
    • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten messbaren GIST ohne PDGFRA- oder KIT-Mutationen haben. GIST kann neu diagnostiziert oder rezidivierend sein, vorausgesetzt, es erfüllt die Kriterien für eine fortschreitende oder metastasierende Erkrankung. Eine metastatische Erkrankung bezieht sich auf eine Erkrankung außerhalb des Gastrointestinaltrakts, nicht einfach auf einen multifokalen Primärtumor. Tests, die vom Labor für Pathologie, NCI, durchgeführt werden, sofern sie nicht zuvor von einem externen CLIA/CAP-Labor durchgeführt wurden; Die Analyse umfasst die Bewertung von 4 Exons von KIT (9, 11, 13, 17) und 3 Exons von PDGFRA (12, 14, 18).

• Messbare Krankheit:

  • Die Patienten müssen einen messbaren GIST gemäß RECIST v 1.1 als mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion haben, die zu Studienbeginn genau gemessen werden kann und einen Durchmesser von mindestens 10 mm hat (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren kurze Achse größer als oder sein muss gleich 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
  • Fortschreitende Erkrankung: GIST hat innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression gemäß RECIST v1.1 gezeigt. Patienten, deren Tumore dieses Kriterium nicht erfüllen und bei denen NF1 diagnostiziert wurde, können sich für die NF1-Studie zum natürlichen Verlauf anmelden.
• Leistungsstatus: ECOG kleiner oder gleich 2 (Patienten ab 16 Jahren müssen ein Karnofsky-Leistungsniveau von größer oder gleich 70 % (oder ECOG kleiner oder gleich 2) aufweisen, Kinder kleiner als oder gleich 16 Jahre muss eine Lansky-Performance von größer oder gleich 70 % aufweisen

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin (Hgb) größer oder gleich 9,0 g/dL
  • Gesamtbilirubin < 1,5 (SqrRoot) institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institutionelle Obergrenze des Normalwerts

  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 entweder nach der Cockcroft-Gault-Formel oder Analyse des normalen Serumkreatinins basierend auf dem unten beschriebenen Alter:

    • Alter (Jahre): kleiner oder gleich 5; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,8
    • Alter (Jahre): 5 oder weniger oder gleich 10; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,0
    • Alter (Jahre): 10 oder kleiner oder gleich 15; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,2
    • Alter (Jahre): >15; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5

• Vorherige Therapie: Patienten kommen infrage, wenn der Tumor metastasiert, nicht resezierbar, progressiv ist oder wenn eine vollständige Tumorresektion ohne erhebliches Risiko oder Morbidität als nicht durchführbar erachtet wird.

  • Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und GIST gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihren GIST gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben. Patienten, die sich zuvor einer GIST-gesteuerten Operation unterzogen haben, können sich anmelden, sofern sie eine messbare Erkrankung haben.
  • Da von Selumetinib nicht erwartet wird, dass es zu einer wesentlichen Myelosuppression führt, gibt es keine Begrenzung für die Anzahl früherer myelosuppressiver Therapien für GIST oder andere mit NF1 assoziierte Tumormanifestationen.
  • Patienten, die zuvor Prüfsubstanzen oder biologische Therapien wie Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Intron, Sorafenib, Imatinib oder andere zielgerichtete Therapien erhalten haben, können aufgenommen werden. Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sie eine auf die PE gerichtete medikamentöse Therapie erhalten haben, und Patienten, die eine vorherige GIST-gerichtete Therapie erhalten haben, müssen entweder eine Progression im Sinne von RECIST aufweisen oder ihre vorherige Therapie nicht vertragen können. Patienten, die vor Eintritt in diese Studie Wirkungen aller vorherigen Therapien von weniger als oder gleich Grad 1 hatten.
  • Die letzte Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie muss mindestens 28 Tage vor der Einschreibung erhalten worden sein, ihre letzte Dosis einer biologischen Therapie, immunmodulatorische Mittel, Impfstoffe, Differenzierungsmittel, die zur Behandlung ihres Krebses verwendet wurden, mindestens 7 Tage vor der Einschreibung, ihre letzte Dosis eines monoklonalen Arzneimittels Antikörper mindestens 30 Tage vor der Registrierung und ihre letzte Dosis eines Prüfmittels mindestens 30 Tage zuvor

zur Immatrikulation.

• Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme verabreicht worden sein.
• Vor der Aufnahme müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine vorherige Strahlentherapie erhalten hat.

• Seit allen Operationen müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, mit Nachweis einer guten Wundheilung.

  • Die Auswirkungen von Selumetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Wochen nach Beendigung der Selumetinib-Dosierung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Bitte beachten Sie, dass das Selumetinib

Der Hersteller empfiehlt, dass männliche Patienten aufgrund des Lebenszyklus der Spermien für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten.

• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.
• Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.
• Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderer Produkte, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie, da diese den Metabolismus von Selumetinib beeinflussen können.
• Obwohl dies nicht erforderlich ist, werden die Teilnehmer gebeten, auch am Protokoll 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies teilzunehmen. Patienten mit NF1 werden gebeten, sich gemeinsam einzuschreiben

zur NF1 Natural History Study und 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Adolescents, and Adults with Neurofibromatose Type 1.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit Anzeichen einer anderen bösartigen Erkrankung oder eines gutartigen Tumors, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordern, sind ausgeschlossen; Patienten mit einem plexiformen Neurofibrom, die einer Behandlung bedürfen, kommen jedoch in Frage, da Selumetinib eine dokumentierte Aktivität bei plexiformen Neurofibromen aufweist.
• Patienten mit einer Diagnose von NF1 und GIST, die andere Zulassungskriterien nicht erfüllen, können sich für die NF1 Natural History Study anmelden und werden in dieser Studie weiterverfolgt. Sollten sie aufgrund des Nachweises einer Progression eine Therapie für GIST benötigen, können sie sich dann für die Studie anmelden.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Eine vorherige Therapie mit Selumetinib oder einem anderen spezifischen MEK-Hemmer ist nicht zulässig.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Frühere Anwendung von MEK-, RAS- oder RAF-Inhibitoren.
• Patienten, die die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs innerhalb der ersten drei Zyklen (3 Monate) erwarten, da ein chirurgischer Eingriff während des Zeitraums der DLT-Evaluierung die Analyse der Adhärenz beeinflussen und/oder das Thema unauswertbar machen kann.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.

• Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Unkontrollierte Hypertonie (Erwachsene: Blutdruck [BP] größer oder gleich 150/95 trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung. Teilnehmer unter 18 Jahren sollten einen Blutdruck kleiner oder gleich 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht haben. Eine vorbestehende Hypertonie bei Erwachsenen sollte zum Zeitpunkt der Aufnahme kontrolliert werden (entweder mit pharmakologischen oder nicht-pharmakologischen Methoden).
  • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung
  • Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II oder höher
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie
  • Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
  • Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner oder gleich 55 %
  • Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF unter 50 % bei Echokardiographie oder gleichwertig bei Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist.
  • Schwere Herzklappenerkrankung
  • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz von mehr als 100 bpm im Ruhe-EKG

• Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED)/zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses
  • Augeninnendruck (IOD) größer als 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD).
  • Nachweis eines Optikusglioms, eines malignen Glioms, eines malignen peripheren Nervenscheidentumors,
  • Ophthalmologische Befunde infolge eines langjährigen Sehbahnglioms (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer lang bestehenden orbitotemporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden für die Zwecke der Studie NICHT als signifikante Anomalie angesehen
  • Probanden mit anderen signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung (durchgeführt von einem Augenarzt) sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
• Patienten mit refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) (z. B. entzündliche Darmerkrankung) oder signifikanter Darmresektion, die die Resorption des Studienwirkstoffs erheblich verändern können
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 und UGT 1A1 und 1A3, P-Glykoprotein oder BCRP sind, sind nicht förderfähig. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Eine Supplementierung mit Vitamin E ist nicht zulässig, da die Selumetinib-Kapseln Vitamin E enthalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Selumetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis unbekannt sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Selumetinib behandelt wird.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Selumetinib nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Laufende Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie, die auf den Tumor gerichtet ist. Diese Patienten mit einem plexiformen Neurofibrom, das einer Behandlung bedarf, kommen in Frage, da Selumetinib eine dokumentierte Aktivität bei plexiformen Neurofibromen aufweist.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.