Mitogenaktiverat proteinkinaskinas (MEK1/2) hämmare Selumetinib (AZD6244 Hydrogen Sulfate) hos personer med neurofibromatos typ 1 (NF1) muterade gastrointestinala stromala tumörer (GIST)

• URVALSKRITERIER:
• Ålder: äldre än eller lika med 3 år, BSA större än eller lika med 0,55 m^2, och kan svälja intakta kapslar.

• Diagnos: måste ha antingen en klinisk diagnos av NF1 eller en könslinje NF1-mutation, eller hos patienter utan NF1-syndromet, visa en NF1-mutation i GIST verifierad i ett CLIA-certifierat laboratorium. Hos patienter utan NF1-syndromet krävs bekräftelse av NF1-mutationen i GIST för inskrivning.

  • a) För en klinisk diagnos av NF1 måste patienter ha minst två av de diagnostiska kriterierna för NF1 som anges nedan

    • Sex eller fler cafe-au-lait macules (större eller lika med 0,5 cm i prepubertala ämnen eller större än eller lika med 1,5 cm i post pubertala ämnen)
    • Fräknar i armhålan eller ljumsken
    • Ett neurofibrom eller plexiform neurofibrom
    • Optiskt gliom
    • Två eller flera Lisch-knölar
    • En distinkt benskada (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
    • En första gradens släkting med NF1
• Patienterna måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad mätbar GIST utan PDGFRA- eller KIT-mutationer. GIST kan vara nydiagnostiserat eller återkommande förutsatt att det uppfyller kriterierna för progressiv eller metastaserande sjukdom. Metastaserande sjukdom avser sjukdom utanför mag-tarmkanalen, inte bara en multifokal primär tumör. Testning utförd av Laboratory of Pathology, NCI, såvida de inte tidigare utförts av ett externt CLIA/CAP-laboratorium; analys kommer att inkludera utvärdering av 4 exoner av KIT (9, 11, 13, 17) och 3 exoner av PDGFRA (12, 14, 18).

• Mätbar sjukdom:

  • Patienterna måste ha mätbar GIST enligt definitionen i RECIST v 1.1 som minst en lesion som inte tidigare bestrålats, som kan mätas exakt vid baslinjen större än eller lika med 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel större än eller lika med 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
  • Progressiv sjukdom: GIST har visat progression enligt definitionen i RECIST v1.1 under de senaste 12 månaderna. Patienter vars tumörer inte uppfyller detta kriterium och har diagnosen NF1, kan anmäla sig till NF1 Natural History-studien.
• Prestandastatus: ECOG mindre än eller lika med 2 (patienter över eller lika med 16 år måste ha en Karnofsky-prestationsnivå på högre än eller lika med 70 % (eller ECOG mindre än eller lika med 2), och barn under eller lika med 16 år måste ha en Lansky-prestanda som är större än eller lika med 70 %

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 000/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • hemoglobin (Hgb) större än eller lika med 9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5(SqrRoot) institutionell övre normalgräns
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institutionell övre normalgräns

  • kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 med antingen Cockcroft-Gault-formeln eller analys av normalt serumkreatinin baserat på ålder som beskrivs nedan:

    • Ålder (år): mindre än eller lika med 5; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8
    • Ålder (år): 5 eller mindre eller lika med 10; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,0
    • Ålder (år): 10 eller mindre än eller lika med 15; Maximal serumkreatinin (mg/dL): 1,2
    • Ålder (år): >15; Maximal serumkreatinin (mg/dL): 1,5

• Tidigare terapi: Patienter kommer att vara berättigade om tumören är metastaserad, icke-opererbar, progressiv eller om fullständig tumörresektion inte anses vara genomförbar utan betydande risk eller sjuklighet.

  • Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och GIST, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras GIST. Patienter som tidigare har genomgått GIST-inriktad operation kan registreras förutsatt att de har en mätbar sjukdom.
  • Eftersom selumetinib inte förväntas orsaka betydande myelosuppression, kommer det inte att finnas någon gräns för antalet tidigare myelosuppressiva regimer för GIST eller andra tumörmanifestationer associerade med NF1.
  • Patienter som har fått tidigare prövningsmedel eller biologisk terapi, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib eller andra riktade terapier är berättigade till inskrivning. Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan de fick medicinsk behandling riktad mot PN och patienter som fått tidigare GIST-riktad terapi måste antingen visa progression enligt definitionen av RECIST eller inte kunna tolerera sin tidigare behandling. Patienter som fick effekter av all tidigare terapi till mindre än eller lika med grad 1 innan de gick in i denna studie.
  • Cytotoxisk kemoterapi sista dosen måste ha erhållits minst 28 dagar före inskrivningen, deras sista dos av biologisk terapi, immunmodulerande medel, vacciner, differentierande medel, som används för att behandla deras cancer minst 7 dagar före inskrivningen, deras sista dos av en monoklonal antikroppar minst 30 dagar före inskrivningen, och deras sista dos av något försöksmedel minst 30 dagar före

till inskrivning.

• Tillväxtfaktorer som stödjer antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats inom 7 dagar före inskrivningen.
• Minst 6 veckor måste ha förflutit innan inskrivningen sedan patienten fått någon tidigare strålbehandling.

• Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan eventuella operationer, med bevis på god sårläkning.

  • Effekterna av selumetinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 4 veckor efter att doseringen med selumetinib upphört. . Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de kommer in. Skulle en kvinna bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera sin behandlande läkare. Observera att selumetinib

Tillverkaren rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas i 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel.

• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Villighet att undvika överdriven exponering för sol och använd adekvat solskyddsmedel om solexponering förväntas.
• Villighet att undvika intag av grapefrukt och Sevilla-apelsiner (liksom andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) under studien, eftersom dessa kan påverka selumetinib metabolism.
• Även om det inte är ett krav kommer deltagarna att uppmanas att också delta i protokoll 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies. Patienter med NF1 kommer att uppmanas att samregistrera sig

om NF1 Natural History Study och 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Adolescents and Adults with Neurofibromatosis Type 1.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter med tecken på annan malignitet eller godartad tumör som kräver kemoterapi eller strålbehandling är uteslutna; dock kommer de patienter med plexiform neurofibrom som kräver behandling att vara berättigade eftersom selumetinib har dokumenterad aktivitet i plexiform neurofibroma.
• Patienter med diagnosen NF1 och GIST som inte uppfyller andra behörighetskriterier kan anmäla sig till NF1 Natural History Study och kommer att följas i denna studie. Om de skulle behöva behandling för GIST baserat på bevis på progression, kan de anmäla sig till studien.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Tidigare behandling med selumetinib eller annan specifik MEK-hämmare är inte tillåten.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib eller andra medel som används i studien.
• Tidigare användning av MEK-, RAS- eller RAF-hämmare.
• Patienter som förutser behovet av kirurgiskt ingrepp inom de tre första cyklerna (3 månader), eftersom kirurgiskt ingrepp under DLT-utvärderingsperioden kan påverka analysen av adherens och/eller göra patienten ovärderlig.
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.

• Patienter med följande hjärtsjukdomar är uteslutna:

  • Okontrollerad hypertoni (Vuxna: blodtryck [BP] högre än eller lika med 150/95 trots medicinsk hjälp/behandling. Deltagare 18 år och yngre bör ha ett blodtryck som är mindre än eller lika med 95:e percentilen för ålder, längd och kön. Redan existerande hypertoni hos vuxna bör kontrolleras (antingen med farmakologiska eller icke-farmakologiska metoder) vid tidpunkten för inskrivningen.)
  • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
  • Okontrollerad angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinskt stöd/hantering
  • Hjärtsvikt NYHA klass II eller högre
  • Tidigare eller aktuell kardiomyopati inklusive men inte begränsat till följande: Känd hypertrofisk kardiomyopati
  • Känd arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati
  • Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) mindre än eller lika med 55 %
  • Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (LVEF mindre än 50 % på ekokardiografi eller motsvarande på Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]) även om full återhämtning har skett.
  • Allvarlig hjärtklaffsjukdom
  • Förmaksflimmer med en kammarfrekvens större än 100 slag per minut på EKG i vila

• Oftalmologiska tillstånd enligt följande:

  • Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion
  • Intraokulärt tryck (IOP) högre än 21 mmHg eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP).
  • Bevis på optiskt gliom, malignt gliom, malignt tumör i perifer nervhölje,
  • Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i optisk väg (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbitotemporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet för studiens syften
  • Försökspersoner med någon annan betydande abnormitet vid ögonundersökning (utförd av en ögonläkare) bör diskuteras med studieordföranden för eventuell behörighet.
• Oförmåga att svälja kapslar, eftersom kapslar inte kan krossas eller brytas.
• Patienter med refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala (GI) sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som signifikant kan förändra absorptionen av studiemedlet
• Patienter som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 och UGT 1A1 och 1A3, P-glykoprotein eller BCRP är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Inget tillskott med E-vitamin är tillåtet eftersom selumetinibkapslarna innehåller E-vitamin
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av selumetinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling, bör amningen avbrytas om modern behandlas med selumetinib.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med selumetinib. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Pågående strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk behandling riktad mot tumören. De patienter med plexiform neurofibrom som kräver behandling kommer att vara berättigade, eftersom selumetinib har dokumenterad aktivitet i plexiform neurofibroma.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.